【有机】南方科技大学徐明华团队Angew：构象受阻阳离子型一价铑/手性双烯配合物催化的二芳基卡宾不对称B-H/O-H键插入反应- 大数跨境

【有机】南方科技大学徐明华团队Angew：构象受阻阳离子型一价铑/手性双烯配合物催化的二芳基卡宾不对称B-H/O-H键插入反应

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2024-07-24

导读：南方科技大学徐明华教授通过设计构象限制的新型阳离子铑/手性双烯催化剂，进一步拓展了一价铑/手性双烯催化体系，利用二芳基卡宾中两个取代芳基的电性差异，成功实现了二芳基铑(I)卡宾对B-H和O-H键的不对

手性偕二芳基甲烷分子结构单元广泛存在于众多天然产物和活性药物分子中，因此发展高效的立体选择性合成方法具有重要意义。目前文献报道的方法主要有不对称共轭加成、不对称交叉偶联、不对称氢化、不对称去对称化等（见图1a），尽管取得了很大进展，发展高效且通用的方法仍然是合成化学家们不断追求的目标。过渡金属催化的非对称二芳基卡宾不对称插入X-H键反应（X = C, O, N, S, B, Si等），有望为合成结构多样的手性偕二芳基甲烷分子提供快速、直接的途径。然而，发展基于二芳基金属卡宾的不对称转化面临诸多挑战，主要有两个原因：1）不同于经典的donor/acceptor卡宾，二芳基卡宾的反应性相对较低，2）由于不同芳基之间位阻差异极小，在反应过渡态中难以被手性催化剂识别，导致立体选择性控制困难，因此非对称二芳基金属卡宾成功用于不对称转化的报道极少，早期成功的例子集中在分子内反应。近些年来，科学家们通过晶体学和理论计算研究发现：对于二芳基金属卡宾，当两个芳基存在明显电性差异时，富电子芳环倾向于作为电子供体与卡宾共平面，而缺电子芳环则作为电子受体倾向于与卡宾平面正交，表现出类似传统donor/acceptor型金属卡宾的特性（见图1b）。利用这一结构特性，最近科学家们成功报道了几例分子间二芳基卡宾不对称转化反应。尽管如此，这一领域目前仍处于起步阶段，一方面成功的催化剂仅局限在二价铑配合物；另一方面，反应局限在经历协同机制的Si-H、B-H、C-H键插入反应，而对于O-H、N-H、S-H键等经历分步反应机制涉及更复杂反应过程的不对称插入反应，还未有成功的例子。

南方科技大学徐明华教授团队长期致力于手性烯烃配体及其不对称催化反应研究，近年来在一价铑卡宾介导的不对称卡宾转移反应中取得了一系列进展（J. Am. Chem. Soc. 2015, 137, 5268; J. Am. Chem. Soc. 2016, 138, 1498; J. Am. Chem. Soc. 2021, 143. 2608; J. Am. Chem. Soc. 2021, 143. 8583; Chin. J. Chem. 2021, 39, 1911; Angew. Chem. Int. Ed. 2022, 61, e202207008; Org. Chem. Front. 2022, 9, 3467; J. Org. Chem. 2023, 88, 7844; Angew. Chem. Int. Ed. 2023, 62, e202216799; Adv. Synth. Catal. 2024, 366, 2514; ACS Catal. 2024, 14, 9385）。面对上述挑战，他们通过设计构象限制的新型阳离子铑/手性双烯催化剂，进一步拓展了一价铑/手性双烯催化体系，利用二芳基卡宾中两个取代芳基的电性差异，成功实现了二芳基铑(I)卡宾对B-H和O-H键的不对称插入（图1d），完成了一系列手性偕二芳基甲基硼烷和手性偕二芳基甲醚类化合物的高效不对称催化合成。该工作近期发表于Angew. Chem. Int. Ed.。

图1. 手性偕二芳基甲烷分子的合成

在该工作中，作者首先以B-H键插入反应为研究对象，进行了条件优化。考虑到二芳基卡宾中的两个芳环即使分别作为卡宾的donor/acceptor，由于存在不同的二面角构象，它们还是都有可能与烯烃配体上的苯环之间形成π-π 相互作用（图1c）。于是，作者在课题组前期发展的手性[2,2,2]-桥环双烯配体中苯基取代基的邻位引入大位阻的酰胺基团以限制苯基的旋转构象，并通过加入NaBAr^F促使中性Rh(I)/双烯络合物转化成催化活性更高同时构象受阻的阳离子型Rh(I)/手性双烯催化剂，结合更多条件优化成功实现了对模板底物中两个不同芳基（对硝基苯基和苯基）的立体选择性识别，以91%的对映选择性获得B-H键插入产物3ac。

为了解释反应的立体选择性，作者进行了DFT理论计算（图2），结果显示：二芳基铑卡宾的构象受到两个芳环电性差异和引入大位阻酰胺取代基后催化剂构象受阻的控制，其中，当缺电子芳环与烯烃配体上的苯环之间形成π-π 堆叠相互作用时中间体能量最低；此外，大位阻酰胺取代基在随后决定产物立体构型的B-H键插入反应步骤中有效地屏蔽了二芳基卡宾的其中一个反应面。

图2. DFT理论计算研究反应立体选择性

在对反应立体选择性控制模式有一定理解的基础上，作者研究了一系列具有不同电性取代基的二芳基重氮甲烷底物。如图3所示，对于绝大多数芳环上存在对位和间位取代基的底物，反应都能以良好收率得到目标的B-H键插入产物。产物的对映选择性与底物中两个芳环之间电性差异程度（通过取代基Hammett常数差值Δσ来表征）相关联：作为定性经验规律，通常情况下一个苯环带有强吸电子取代基而另一个苯环带有给电子基时，反应会给出较高的对映选择性；而具有中等或较弱吸电子取代基的底物则呈现相对较低的对映选择性。进一步进行定量分析，作者研究了ln(er)值与Hammett常数（Δσ）之间的线性关系，发现反应对映选择性与两个苯环之间的电性差异（取代基Hammett常数差值Δσ）总体成正相关趋势。此外，作者还考察了含有诸如(3,5)-二三氟甲基苯、二氯苯、吲哚、苯并噻吩和吡啶等官能团的二芳基重氮甲烷底物，反应展现出了优异的对映选择性；然而，在邻位存在取代基时即使在室温下也只观察到少量产物生成。

图3. B-H键插入反应底物普适性考察及Hammett分析

为了展示合成方法的应用价值，作者进行了放大合成及产物衍生化实验（图4），产物可以方便地转化为相应的偕二芳基甲醇和偕二芳基甲基硼酯。其中，偕二芳基甲基硼酯是一类非常有用的中间体，可进一步用于多种转化反应。此外，作者还成功地进行了mGlu2受体增强剂关键手性中间体偕二芳基甲醇4Ja的不对称合成，进一步展示了该方法的潜在应用可能。

图4. 反应合成应用研究

最后，作者还将发展的阳离子一价铑/手性双烯催化体系进一步拓展到了二芳基重氮甲烷与水或醇的不对称O-H键插入反应（图5）。作者考察了几种代表性的二芳基重氮甲烷底物，发现反应都能以中等收率及良好对映选择性获得相应的卡宾对O-H键插入的产物，首次实现了二芳基金属卡宾对O-H键的不对称插入。

图5. O-H键插入反应研究

总之，徐明华团队在课题组前期发展的手性[2,2,2]-桥环双烯配体中苯基取代基的邻位引入大位阻的酰胺基团以限制苯基的旋转构象，并将中性Rh(I)/双烯配合物转化成催化活性更高同时构象受阻的新型阳离子Rh(I)/手性双烯催化剂，进一步利用π-π相互作用来区分“donor/acceptor”型二芳基卡宾中的两个芳基，成功实现了二芳基金属卡宾对B-H和O-H键的不对称插入，高效构建了一系列手性偕二芳基甲基硼烷和偕二芳基甲醚类化合物。在该工作中，手性催化剂的构象限制对反应立体选择性起着重要作用，不仅为二芳基卡宾的不对称转化提供了新的立体控制模式，同时也为其他类型手性催化剂的设计提供了新的思路。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面）：

Conformational Locking Induced Enantioselective Diarylcarbene Insertion into B-H and O-H Bonds Using a Cationic Rh(I)/Diene Catalyst

Weici Xu, Takeshi Yamakawa, Meiling Huang, Peilin Tian, Zhigen Jiang and Ming-Hua Xu

Angew. Chem. Int. Ed., 2024, DOI: 10.1002/anie.202412193

导师简介

徐明华教授，中科院百人计划、国家杰出青年基金获得者。博士毕业于中国科学院上海有机化学研究所，曾任中国科学院上海药物研究所研究员、课题组长、博士生导师，新药研究国家重点实验室研究员。2018年受邀加入南方科技大学，现任化学系和深圳格拉布斯研究院双聘教授，获深圳市国家级领军人才、广东省“珠江人才计划”领军人才称号。

主要从事不对称合成及手性药物方面的研究，致力于发展高效不对称催化方法用于手性药物绿色合成和小分子药物发现。研究方向包括：新型手性配体/催化剂的设计及不对称反应研究；生物活性分子的高效合成和小分子药物发现；基于疾病诊断的小分子荧光探针研究。在国内外核心学术期刊上发表论文140多篇，多个工作受到国际国内同行的关注和好评，30多次被选为研究亮点报道；申请国内外专利27项，授权20项（美国专利2项）。

曾获中国化学会青年化学奖（2005），首届药明康德生命化学研究奖（2007），中国科学院朱李月华优秀教师奖（2012），中科院优秀研究生指导教师（2013），上海市优秀学术带头人（2014），中国科学院特聘骨干研究员（2015），前沿有机化学亚洲核心计划讲座奖ACP Lectureship Award（日本3次、韩国、新加坡、泰国、台湾），以及法国斯特拉斯堡大学邀请教授、日本九州大学“Global 30”计划“Part-time Lecturer”、台湾国科会化学促进中心访问教授、日本北海道大学Hokkaido Summer Institute邀请教授、日本化学会Asian Special Speaker、英国皇家化学会会士等荣誉。2014年获上海市自然科学一等奖，2016年获国家自然科学二等奖。

https://www.x-mol.com/university/faculty/65964

课题组长期招聘有机合成工作人员和博士后，从事有机不对称合成及创新药物的研究，详见课题组网页：

http://faculty.sustech.edu.cn/xumh/