【有机】华东师大董开武团队Angew：烯烃的不对称迁移氢酰胺羰基化- 大数跨境

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2024-08-04

导读：华东师范大学董开武课题组通过修饰配体在钯中心周围构建更深的手性口袋，实现了首例钯催化烯烃的区域和对映选择性迁移氢酰胺羰基化，用于合成手性琥珀酰亚胺衍生物时取得了中高收率和高对映选择性。

烯烃异构化和对映选择性氢酰胺羰基化的协同结合为实现远端烯烃的不对称氢酰胺羰基化反应提供了一条捷径，能将烯烃异构体混合物高效的收敛式转化为单一官能化的对映体。由于烯烃的对映选择性迁移氢酰胺羰基化反应需要手性金属氢化物的催化，因此开发基于单一高活性手性金属氢化物的催化体系，对于实现烯烃的区域和对映选择性迁移氢酰胺羰基化反应而言至关重要。

华东师范大学董开武课题组致力于钯催化烯烃或炔烃的不对称氢羰基化反应的研究（Angew. Chem. Int. Ed. 2021, 62, 17693; Org. Lett. 2021, 23, 8645; Chem. Eur. J. 2021, 27, 18039; Synlett 2022, 33, 815; Angew. Chem. Int. Ed. 2022, 61, e202204156; J. Org. Chem., 2022, 88, 5036），并积累了较为丰富的经验和认识。基于此，该课题组通过修饰配体在钯中心周围构建更深的手性口袋，实现了首例钯催化烯烃的区域和对映选择性迁移氢酰胺羰基化（图1），用于合成手性琥珀酰亚胺衍生物时取得了中高收率和高对映选择性。

图1. 兼顾区域和对映选择性的迁移烯烃氢酰胺羰基化

作者首先以1a为标准底物，考察了刚性氧磷杂环骨架的手性双齿配体后发现当将1-金刚烷基作为磷上取代基、并在氧磷杂环骨架的2,2’-位上连接更大空间位阻的取代基后，反应产率和对映选择性都会得到相应提升。微调反应条件最终确定了Pd(OAc)₂/L1/PTSA构成的催化体系，以85%收率和95.5:4.5 er得到了迁移氢酰胺羰基化产物（图2）。

图2. 条件筛选

利用优化后的条件研究底物的官能团兼容性（图3）。对于末端烯烃，苯环上的各种给电子和吸电子取代基（2b-2j）或底物带有的芳杂（稠）环（2k、2l）或抗肿瘤药效基团3,4,5-三甲氧基苯基（2n）都能被兼容。含N-烷基或N-噻吩基的酰胺底物能被很好转化（2o-2q）。对于已存在手性中心的底物，能取得满意的非对映体选择性（2r-2t）。反应也适用于脱氢松香胺和二苯基乙烯衍生的酰胺底物（2u-2v）。该迁移氢酰胺羰基化反应同样适用于1,1-二取代末端烯烃。对于内烯烃底物，方法能兼容碳链末端的烷基、芳基或芳杂环取代基（2x-2aa）。当碳链增长时，烯烃异构次数和双键构型均不影响反应效果（2ab-2af，2ag-2ah）。

图3. 底物范围考察

考察烯烃混合物的反应，发现烯烃混合物能顺畅转化为相应的手性琥珀酰亚胺（图4）从而进一步展现了该催化体系将区域或立体异构烯烃混合物高效转化为单一手性羧酸衍生物的优势。

图4. 烯烃混合物的转化

迁移氢酰胺羰基化反应取得的手性产物2a通过还原、还原氰化或氧化脱保护基，可进一步转化为更多类型的手性分子（图5），从而体现了该方法在手性N-杂环合成中的应用潜力。

图5. 产物衍生化

理论计算通过分析包埋体积率（%V_bur）、绘制拓扑空间地图（topographic steric map），揭示了配体取代基变化对反应对映选择性和催化活性的影响（图6）。结果显示，当配体包埋体积越大时，催化口袋越深，反应对映选择性越高。这表明：刚性的氧磷杂环骨架和大位阻取代基配合，有助于在Pd中心周围构建更深的催化口袋、营造更大的空间位阻，从而有利于烯烃迁移氢酰胺羰基化实现更高对映选择性。

图6. 配体的拓扑空间地图（topographic steric map）

综上所述，董开武教授团队实现了首例钯催化烯烃区域和对映选择性迁移氢酰胺羰基化合成手性琥珀酰亚胺衍生物，上述研究成果发表于近期的《德国应用化学》（Angew. Chem. Int. Ed.）。论文第一作者是华东师范大学的博士研究生王震（已毕业），理论计算由该校副研究员沈超仁博士完成，董开武教授为唯一通讯作者。

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