【有机】华中师范大学肖文精课题组Angew：铜催化多组分不对称自由基芳基化反应- 大数跨境

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2024-08-06

导读：华中师范大学的肖文精团队报道了一种铜/手性双噁唑啉不对称催化体系，实现了芳基乙烯和1,3 烯炔分别和酮肟碳酸酯、芳基硼酸的三组分不对称自由基芳基化反应。

手性芳基取代的结构单元广泛存在于许多天然产物和药物分子中，在有机合成领域中也有着广泛的应用，可作为催化剂、配体以及合成子。因此，开发高效实用的催化策略引入手性芳基单元具有重要的研究意义和应用前景。近年来，过渡金属催化自由基不对称芳基化反应的研究不断发展，为这类化合物的合成提供了强有力的手段。尽管这些策略的实用性毋庸置疑，然而催化不对称自由基芳基化反应仍然面临一些挑战，如：1）自由基前体的范围通常局限于活化的烷基卤代物或类卤代物；2）大部分三组分不对称反应都以芳基乙烯类底物作为自由基受体，这也限制了目标产物的化学空间；3）尽管大多数反应通过使用手性双噁唑啉配体或阴离子型配体可以实现良好的手性控制，但是单一的金属催化体系因自身固定的氧化还原电位窗口导致自由基前体范围受限。

华中师范大学的肖文精团队一直致力于光/金属协同催化的不对称自由基反应研究。在前期的研究基础上，该课题组近日报道了一种铜/手性双噁唑啉不对称催化体系，实现了芳基乙烯和1,3 烯炔分别和酮肟碳酸酯、芳基硼酸的三组分不对称自由基芳基化反应。该策略具有条件温和、官能团耐受性良好、反应效率和立体选择性好等特点，为多种高价值的手性芳基化产物，包括1,1 二芳基烷烃、芳基炔以及四取代轴手性联烯的模块化合成提供了有效的方法，从而拓展了不对称自由基芳基化反应的化学空间（图1）。

图1. 不对称自由基芳基化反应策略概述和新反应策略开发

作者首先通过一系列条件优化实验确定最优的反应条件，随后对底物的兼容性进行了考察。在芳基乙烯参与的自由基芳基化体系中，芳基和杂芳基硼酸与烯烃底物均表现出了良好的反应活性，能以较好的收率和对映选择性得到一系列手性二芳基化合物（图2）。

图2. 苄基自由基不对称芳基化反应

另外，含有炔丙位立体中心的芳基化合物也是有机合成中的一类重要骨架。目前通过自由基途径合成手性芳基炔分子的方法主要包括苄基自由基与亲核性炔烃分子之间的不对称交叉偶联反应，以及镍催化炔丙基氯代物和芳基碘代物的还原交叉偶联反应。在完成芳基乙烯参与的三组分不对称芳基化反应基础上，作者计划将该催化策略扩展至1,3-烯炔类化合物的自由基芳基化反应（图3）。由于共轭效应的影响，1,3-烯炔类化合物具有多个反应位点，可通过与碳碳双键或三键的加成偶联反应产生炔烃或联烯分子，反应的化学选择性通常取决于烯炔底物上取代基的类型。当使用末端芳基取代的1,3-烯炔底物时，该反应可以选择性地生成炔丙位芳基化的产物，官能团兼容性总体表现良好。值得注意的是，该体系与前面提到的苄基自由基芳基化体系有所不同，光照对于反应的促进至关重要。

图3. 炔丙基自由基不对称芳基化反应

如果在1,3-烯炔底物的2-位双键部分引入取代基时，由于位阻的影响，反应过程中产生的炔丙基自由基会发生异构，生成联烯基自由基，继而发生自由基芳基偶联反应生成四取代的手性联烯化合物（图4）。对1,3-烯炔底物的考察结果如图所示，当双键上的芳基更换为其他不同取代基的苯环、萘环及杂环，反应均可顺利进行，以中等的收率和出色的对映选择性得到目标产物。而对于底物末端烷基基团的考察，碳链长短的改变并没有对反应造成影响，同时还能兼容末端氯原子及环己基取代的烷基。对于末端是环丙基取代的烯炔底物，由于开环之后得到的末端单取代自由基不稳定，而联烯基自由基可以通过多个共振式以及苯环共轭来稳定自由基，因此反应得到环丙基保留的产物10k。

图4. 联烯基自由基不对称芳基化反应

随后，作者进行了详细的机理探究。由于这三个催化体系对光照的需求不同，光照仅对炔丙位芳基化的催化体系有明显的促进作用，作者对三个模型反应过程进行了监测。结果显示，在炔丙位芳基化的催化体系中，自由基在无光照条件下的产生速率极其缓慢，因此反应需要光照来促进自由基中间体的产生。而造成这一现象的根本原因是配体的影响，作者测定了三种手性配体与铜盐形成的络合物的氧化还原电势，结果显示，相较于其他两种手性配体L10和L25，手性配体L19与铜盐形成的络合物还原能力更弱，因此需要光照激发，而激发态的手性铜络合物具有更强的氧化还原能力，加速反应进行。此外，作者还通过自由基捕获实验和EPR实验，对反应过程中的自由基物种进行监测。综合这些实验结果，作者提出了两种可能的反应机理，包含光照和无光照两种情况。对于多组分自由基反应而言，即使单一的铜催化体系可以完成整个催化循环，但引入光照可以产生激发态的催化剂，通过改变催化剂的氧化还原能力来调节自由基中间体的生成速率，从而实现自由基的可控产生。这也有助于调节各个反应步骤之间的速率匹配性，从而实现反应效率和选择性的控制。

图5. 建议的反应机理

该研究成果近期发表在 Angewandte Chemie 上，论文的第一作者为王芃梓博士，通讯作者为肖文精教授。此外，杭州师范大学的蒋敏研究员在EPR自由基表征方面提供了重要支持，华中师范大学的张之涵研究员负责相关理论计算研究。本研究项目得到国家自然科学基金、光能利用与减污降碳教育部工程研究中心的大力支持。

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