【有机】Angew：环张力释放驱动的非活化烷基环丙烷/环丁烷的电化学骨架重排- 大数跨境

X-MOL资讯

2024-09-27

导读：新加坡国立大学吴杰教授团队开发了一种电化学驱动的环张力释放烷基环丙烷重排反应。

1885年，Adolf von Baeyer提出了“环张力”概念，这对于理解化合物的稳定性具有重要意义。自此以来，利用“环张力”的释放在化学合成和生命科学中得到了广泛关注。目前，常用的张力环包括[1.1.1]螺旋桨烷（TCP）、双环[1.1.0]丁烷（BCB）、氮杂双环[1.1.0]丁烷（ABB）、双环[1.1.1]戊烷、环丙烷、环丁烷、氮杂环丁烷和环戊烷等。利用分子内固有的应变能，应变释放驱动的反应已广泛应用于有机合成中。像环丙烷和环丁烷这样的小环烷烃，其环张力适中，通常需要密集的官能化，以通过单电子氧化诱导（杂）芳香环的偏压或远端激活，以缓解张力。尽管对双环化合物的应变释放驱动反应进行了广泛研究，但由于单环如环丙烷和环丁烷的应变能明显较低，因此其策略仍不发达。由于空间或电子偏置，高度官能团化的供体-受体环丙烷容易发生开环反应，具有良好的区域选择性，而在自然界中更常见的简单环丙烷由于偏置不足，反应性较差。各种策略，包括过渡金属催化和路易斯酸亲电活化得到了研究，但其局限性，如底物范围窄、反应选择性低、反应条件苛刻，阻碍了它们在合成化学中的应用。

图1. 环张力驱动反应

近几年来，电化学合成作为一种绿色高效的合成方法发展迅速，尤其在有机合成电催化领域取得了显著进展。在前期研究的基础上，新加坡国立大学吴杰教授团队开发了一种电化学驱动的环张力释放烷基环丙烷重排反应。这一创新方法不仅促进了多种噁唑啉和噁嗪类化合物的合成，还扩展至环丁烷，通过类似的应变释放机制构建了含环丙烷取代基的噁唑啉（图1）。此外，该团队通过实验和大量理论计算证明了环丙烷/环丁烷在电化学条件下可直接参与氧化。这些机制研究不仅深化了我们对基础化学过程的理解，也为未来电化学转化的设计、优化和预测奠定了坚实基础。

图2. 底物范围拓展

在最优的条件下，作者对反应底物进行了广泛拓展。结果表明，该策略成功合成了一系列取代的噁唑啉（From methylcyclopropane-amide）和噁嗪（From ethylcyclopropane-amide）类化合物。底物范围可以拓展到不同取代的芳（杂）环（电中性和缺电子取代基）、烷基、硫代酰胺等（图2、图3）。

图3. 底物范围拓展

与此同时，大量的理论计算和CV实验表明，有机电氧化的活性位点位于环丙烷上，而非酰胺上。当环丙烷上存在甲基取代时，反应表现出独特的单一区域选择性。吴杰团队对此进行了详细的解释。甲基取代的碳-碳键更容易断裂，当存在比环丙烷更容易氧化的基团时（苯环、甲氧基苯环），反应则优先氧化芳环，得到并环或者螺环化合物（图4）。大量理论计算为机理提供了可靠的依据，同时为反应的设计起到了指导作用丰富了反应的多样性。

图4. 实验和理论计算研究

此外，通过初步的理论计算，10a在电化学条件下无法顺利的开环，但是当有甲基取代的环丁烷10b作为底物时，计算结果表明反应可以顺利的进行。在理论指导的基础下，吴杰教授团队进行了实验验证，在氧气的参与下得到了环丙烷取代的噁唑啉，并且对其底物范围进行了一系列的拓展（图5）。

图5. 底物拓展研究

机理研究可见，基于电催化实现单电子转移得到中间体I，随后去质子化扩环重构得到中间体II，进一步去质子烯化；甲基环丁烷在氧气作用下，实现氧合III’，进一步发生迁移构建环丙烷重（图6）。

图6. 反应机理

小结

在该工作中，吴杰教授团队报道了电化学氧化直接活化烷基环丙烷/丁烷的方法。这种方法不仅展示了环丙烷/丁烷在电化学条件下开环的潜力，而且还简化了各种噁唑啉和噁嗪的合成。机理研究表明，该反应涉及通过单电子氧化直接激活环丙烷，而酰胺基团在氧化后通过分子内环化促进应变释放过程中起着关键作用。此外，根据理论预测可以将方案扩展到环丁烷，通过类似的应变释放机制氧化N-((1-甲基环丁基)甲基)酰胺以构建具有环丙烷取代基的噁唑啉。

该工作的第一作者为新加坡国立大学博士后研究员齐静，北京师范大学陈雪波教授团队对反应机理进行了计算。Hwee Ting Ang博士、Srinivas Reddy Dubbaka博士、陈雪波教授以及吴杰教授为共同通讯作者。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面）：

Strain-Release-Driven Electrochemical Skeletal Rearrangement of Non-Biased Alkyl Cyclopropanes/butanes

Jing Qi, Chu Wang, Gan Wang, Patrick O’Neill, Srinivas Reddy Dubbaka, Hwee Ting Ang, Xuebo Chen, Jie Wu

Angew. Chem. Int. Ed., 2024, DOI:10.1002/anie.202413723

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