【有机】南开大学王晓晨课题组JACS：手性螺环双硼烷催化非活化2-烷基苯并噁唑的不对称α-烷基化反应- 大数跨境

【有机】南开大学王晓晨课题组JACS：手性螺环双硼烷催化非活化2-烷基苯并噁唑的不对称α-烷基化反应

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2024-08-22

导读：南开大学王晓晨利用手性螺环双硼烷催化剂，成功实现了非活化2-烷基苯并噁唑的不对称α-烷基化反应

含有α取代手性中心的2-烷基氮杂芳烃是药物、农药和天然产物等生物活性化合物中常见的结构单元。近年来，2-烷基氮杂芳烃的α位不对称取代反应已取得了重要进展。然而由于α位质子的酸性弱，适用底物一般需要活化基团以促进α位去质子化，这在很大程度上限制了底物的适用性（图1a，上）。非活化底物通常需要使用强碱（如KHMDS、NaHMDS、ⁿBuLi等）和当量的非手性路易斯酸（如BF₃•Et₂O）来促进α位的去质子化过程（图1a，下）。强碱和非手性路易斯酸的使用可能会干扰手性催化剂的效果，并且去质子化后的底物由于其强亲核性，容易发生背景反应，导致外消旋产物的生成。目前，已有的研究主要集中在不对称烯丙基化反应上，通过手性催化剂对亲电试剂的作用实现不对称控制。

南开大学王晓晨课题组设想使用手性催化剂作用于氮杂芳烃底物是一种有吸引力的策略（图1b）。具体来说，如果手性路易斯酸催化剂与2-烷基氮杂芳烃的结合诱导增强α位质子的酸性，那么使用温和的碱有可能实现去质子化；随后，手性催化剂结合的亲核试剂进攻亲电试剂，发生不对称反应。这种方式将避免发生背景反应，因为只有与催化剂结合的氮杂芳烃才能发生去质子化过程。

然而，采用这种策略需要克服两个主要挑战：首先，路易斯酸催化剂必须具备足够的酸性，以便有效活化α-C-H键；其次，催化剂需要能够迅速从产物中解离，以促进催化循环的进行。这两个要求之间似乎存在一定的矛盾，因为一个强路易斯酸可能会与氮杂芳烃中的氮原子形成较强的配位键，这可能会阻碍催化循环。

王晓晨课题组先前开发了一种具有大位阻和强路易斯酸性的手性螺环双硼烷催化剂，该催化剂成功实现了多种含氮化合物的高效不对称转化（Angew. Chem. Int. Ed. 2019, 58, 4664−4668; Angew. Chem. Int. Ed. 2020, 59, 18452−18456; Angew. Chem. Int. Ed. 2021, 60, 17185−17190; J. Am. Chem. Soc. 2021, 143, 3054−3059）。其中，大位阻能够有效地防止催化剂与杂原子形成强的配位键，同时，强路易斯酸性可以提供显著的诱导效应，这为实现非活化氮杂芳烃在α位的不对称取代反应提供了可能性。近日，该课题组利用手性螺环双硼烷催化剂，成功实现了非活化2-烷基苯并噁唑的不对称α-烷基化反应，为含氮杂环化合物的不对称合成提供了新的策略（图1c）。该成果发表在J. Am. Chem. Soc.上。

图1. 2-烷基苯并噁唑的不对称取代反应

作者首先考察了非手性的路易斯酸催化剂，发现B(C₆F₅)₃和Barton碱相互配合，可以催化2-烷基苯并噁唑与一系列缺电子烯烃的加成反应（图2）。

图2. B(C₆F₅)₃催化2-乙基苯并噁唑与缺电子烯烃的加成反应

随后，作者使用手性螺环双硼烷催化剂，成功实现了不对称催化转化（图3）。该方法表现出了广谱的底物兼容性和高立体选择性。

图3. 手性螺环双硼烷催化2-烷基苯并噁唑与缺电子烯烃的不对称加成反应

对于B(C₆F₅)₃催化的反应过程，作者开展了核磁控制实验和DFT理论计算。核磁控制实验表明B(C₆F₅)₃催化剂优先与起始原料结合，而不是与产物结合，这一现象归因于产物中α位取代导致的空间体积增大，从而降低了与催化剂的结合亲和力。在生成产物后，B(C₆F₅)₃催化剂能够迅速从产物解离并转移到起始原料上，有效地促进了催化循环的进行。DFT理论计算表明亲核加成是反应的决速步，并且两分子B(C₆F₅)₃催化剂分别活化了苯并噁唑和缺电子烯烃（图4）。

图4. DFT理论计算研究

针对手性螺环双硼烷催化剂催化的不对称转化过程，作者开展了动力学实验研究。结果表明反应速率与手性螺环双硼烷催化剂的浓度呈二阶依赖关系（图5a），与2-乙基苯并噁唑浓度呈反向一阶依赖关系（图5b），与丙烯酸叔丁酯浓度呈一阶依赖关系（图5c）。此外，非线性效应实验揭示了催化剂的光学纯度与产物的光学纯度之间存在正向的非线性关系（图5e）。这些发现支持了亲核加成步骤是反应的决速步，并证实了在决速步中有两个分子的催化剂参与活化过程。