【有机】西湖大学邓力教授团队JACS：氨基腈的绿色合成- 大数跨境

X-MOL资讯

2024-09-23

导读：西湖大学理学院邓力教授团队J. Am. Chem. Soc.上报道了一种α-氨腈的绿色合成策略。该策略选用廉价易得且无毒的氨基乙腈盐酸盐（12 $/kg）为起始原料。

α-氨基腈不仅是用途极其广泛的合成砌块，也是具有生物活性天然产物以及药物分子如新冠药物Paxlovid的结构单元。早在1850年，Strecker就报道了通过醛、伯胺和氰化物制备α-氨腈的合成方法。由于α-氨基腈的重要性，Strecker反应得到广泛且深入研究，相关合成和转化文献数以千计，成为有机合成中最知名的人名反应之一。此外，手性α-氨腈结构也越来越多地被发现存在于许多生物活性分子中。因此，手性α-氨腈的不对称合成在过去的三十年中引起了极大关注。其中，催化不对称Strecker反应尤其成为研究和应用最多的不对称方法之一（图1A）。然而，Strecker反应的必需使用化学计量的毒性氰化试剂，如氰化物盐和三甲基氰硅烷（TMSCN）等，使得Strecker反应不仅危害环境，甚至操作危险。因而，开发反应操作简单、可兼容水氧而广泛适用且绿色环保的α-氨腈合成方法具有重要意义和广阔的应用前景。

近日，西湖大学理学院邓力教授团队在著名化学杂志《美国化学会志》（J. Am. Chem. Soc.）上发表研究论文，报道了一种α-氨腈的绿色合成策略。该策略选用廉价易得且无毒的氨基乙腈盐酸盐（12 $/kg）为起始原料。相比于目前常用的Strecker反应，该方法避免了剧毒性氰化试剂如氢氰酸、氰化钠（钾）和三甲基氰硅烷等。在季铵盐催化下，氨基乙腈衍生物与结构种类多样的亲电试剂发生亲电亲核反应，实现结构多样的α-氨腈的绿色合成（图1D）。1987年，Tsuge和同事报道了N-(1-氰基烷基亚胺)的烷基化反应。然而，反应需要消耗化学计量的二异丙基胺基锂（LDA），由于LDA对水氧都极其敏感，反应必须在无水无氧的苛刻条件下方可进行。Tsuge也报道了在0.1-1.1倍当量的1,8-二氮杂双环（5.4.0）十一-7-烯（DBU）介导下的 1,4-加成反应（图1C）。邓力团队发现在0.1当量廉价并且与水氧兼容的季铵盐商品试剂（如四丁基溴化铵[TBAB]等）作用下，N-芳亚胺氨基乙腈可与烷基溴和共轭加成受体发生反应生成消旋体α-氨腈。作者进一步展示了，在手性季铵盐催化下，N-芳亚胺氨基乙腈可发生不对称1,4-加成反应生成高光学活性的手性α-氨腈。这一策略不仅同时适用于合成具有α-叔碳中心和α-季碳中心的α-氨腈，而且还能合成具有相邻手性中心的α-氨腈。值得关注的是，作者还展示了这些反应可放大克级甚至十克级规模，又展示了α-氨腈产物的N-芳亚胺基团可轻易水解去除。上述策略选用无毒原料和试剂，操作简单，广泛适用于结构多样的α-氨腈合成，可放大生产，可衍生合成，因此具有发展成为通用性α-氨腈绿色合成的前景。西湖大学柳祥圆博士、邓禹博士、邓恬然博士为共同第一作者，通讯作者是西湖大学邓力教授和罗济生副研究员。

图1. α-氨腈的合成方法

在文章中，作者选用商业可得且廉价无毒的氨基乙腈盐酸盐为腈源和起始原料合成α-氨腈（氨基乙腈盐酸盐零售价：19 美元/公斤（Adamas）；大宗价格：12 美元/公斤（南京九山化工）），从而避免了使用毒性氰基化试剂。以廉价易得的季铵盐为催化剂（苄基三乙基溴化铵[benzyltriethylammonium bromide, Et₃NBnBr, BTEAB]，零售价：47 美元/公斤（江苏艾康）；四丁基溴化铵[tetrabutylammonium bromide, TBAI]，零售价：73 美元/公斤（江苏艾康）），N-苯乙亚胺氨基乙腈（17a）与多种亲电试剂的反应可合成消旋体α-叔碳氨腈（20, 图2A）。此外，N-苯甲亚胺氨基乙腈（12）与亲电试剂相继发生两次反应还可生成α-季碳氨腈（22、23）。作者进一步展示了此类反应可放大至十克级规模（23H-J, 图2B）。

图2. 消旋体α-氨腈的合成

在手性α-氨腈的合成中，研究人员首先考察了N-芳亚胺氨基乙腈17在季铵盐催化剂C-1促进下与巴豆醛的反应（图3A）。在-20 ℃时，N-（对硝基苯基）亚甲基氨基乙腈（17b）与巴豆醛（8a）的反应的1小时转化率为65%。反应产物24ba的dr值为51:49，两个非对映体的er值分别为90:10 和85:15。作者推测，低dr值是由于24ba的Cα-立体中心通过中间体24ba-I发生差向异构化（图3B）。进而，作者设想，利用甲基取代醛亚胺中的氢可在碳负离子中间体24Aa-I的甲基和腈基之间引入1,3-烯丙基张力（图3C），从而可能阻止24Aa差向异构化转化为24Aa’。当使用N-对硝基苯乙亚胺氨基乙腈（17A）作为底物时，在-20 ℃下，反应在1小时内即可完成，生成24Aa（dr为90:10，er值为94:6）。作者发现，反应混合物在反应条件下持续再搅拌56小时后，24Aa的dr值从90:10降至54:46。通过将温度降至-40 ℃后，反应生成立体选择性稳定的产物24Aa（94:6 dr，93.5:6.5 er，图3A），且反应亦在3小时内完成。深入筛选发现，若将硝基替换为酯基或三氟甲基，在相应反应中仅能监测到原料水解的产物而无目标加成产物（17B、C，图3A）。

图3. 手性α-氨腈的催化不对称合成开发

经过催化剂与反应条件优化、苯酚类添加剂筛选等研究后，作者确定了催化剂C-4为最优催化剂的最佳反应条件。之后，研究人员以N-对硝基苯乙亚胺氨基乙腈（17A）作为标准底物，对不饱和醛的普适性进行了探索。该反应具有优秀的官能团兼容性，可合成了一系列具有相邻手性中心的α-叔碳氨腈25（图4）。

图4. 催化不对称合成α-叔碳氨腈的底物范围研究

在手性季铵盐C-5催化下，α-氨腈28消旋体也可与不饱和醛发生高立体选择性加成反应生成手性α-季碳氨腈。底物范围考察显示，反应具有广泛的底物范围和优异的官能团耐受性，能合成一系列具相邻手性中心的α-季碳氨腈30和31。在手性季铵盐CD-5催化下，反应可以生成对映异构体氨腈ent-30和ent-31。值得关注的是，丙烯醛在该反应中也具有优秀的反应活性和对映选择性。与丙烯醛的反应合成了一系列具单一手性中心的α-季碳氨腈（图5）。

图5. 催化不对称合成α-季碳氨腈的底物范围研究

作者还开展了产物衍生化和反应放大研究。在1N HCl作用下，手性氨腈29Aa发生亚胺水解反应生成手性氨腈33。手性氨腈33的氨基可进一步发生酰化反应，生成Cbz、alloc和氯甲酸甲酯保护的手性氨腈（34、35、40、41，图6A、B和C）。经过CoCl₂和NaBH₄处理，手性氨腈35的腈基还可被还原为伯胺，随后被酰化生成手性邻位二胺36。此外，手性氨腈29Aa的醛基可以进一步转化为炔烃37、α,β-不饱和酯38和烯烃39。值得关注的是，手性α-叔碳氨腈和α-季碳氨腈的催化不对称合成都可以通过克级规模制备，而不会影响产率和立体选择性（图6B、C）。同时，手性氨腈30Aa还可以发生水解反应转化为相应的氨基酸酯衍生物42（图6D）。

图6. 底物转化

该研究得到了西湖大学未来产业研究中心、国家自然科学基金会重点项目（U22A20389）的资助，以及西湖大学分子科学公共实验平台等的支持。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面）：

Synthesis of α-Aminonitriles via Ammonium-Catalyzed Reactions of Aminoacetonitrile

Xiangyuan Liu, Yu Deng, Tianran Deng, Yang Yu, Yuhong Gao, Xiang-Lei Han, Cheng Cheng, Jisheng Luo*, Li Deng*

J. Am. Chem. Soc., 2024, DOI: 10.1021/jacs.4c09789

邓力实验室简介

西湖大学邓力实验室通过研发高效且实用的手性有机催化剂，以发展高选择性不对称合成新反应。邓力团队自2000年以来一直引领着弱键有机催化的建立和发展，许多新反应已经在导向性和多样性合成中得到了广泛应用，同时也已被应用于手性物质的工业生产。

目前，课题组在有机合成化学、催化反应等方向拟招聘博士后3人，科研助理2人，诚挚欢迎对有机化学有浓厚兴趣优秀青年人才加入（deng_lab@westlake.edu.cn）。

邓力

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