【有机】厦门大学叶龙武/周波团队：铜催化的不对称DDA反应合成轴手性咔唑- 大数跨境

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2024-09-22

导读：厦门大学叶龙武/周波团队报道了手性铜催化的1,6-二炔对映选择性 DDA 反应。

Dehydro-Diels–Alder（DDA）反应指涉及至少一个碳碳三键的特殊Diels-Alder（D-A）反应，是构建芳香化合物的高效途径。与传统的D-A反应相比，三键的引入使其具有更高的可变性。截止目前，仅有一例不对称DDA反应的报道，但仍存在高当量贵金属催化剂、底物适用范围窄等局限性。因此，通过廉价金属催化的方式开发高对映选择性的DDA反应具有重要意义。轴手性是自然界中重要的手性元素，广泛存在于天然产物、生物活性分子、有机材料、手性配体和催化剂中。发展轴手性功能分子的高效构建新方法具有重要研究价值。

近日，厦门大学叶龙武/周波团队报道了手性铜催化的1,6-二炔对映选择性 DDA 反应。利用手性铜调控的新型远程手性诱导策略，从芳基取代的1,6-二炔底物出发，以廉价金属Cu(I)/SaBOX为催化剂，通过不对称DDA反应策略，以高产率和高对映选择性构建了一系列轴手性咔唑骨架。该方法首次实现了非贵金属催化的对映选择性DDA反应，且展示了手性 DDA 产物在不对称催化中的应用价值（图1）。

图1. 催化不对称DDA反应

首先作者以芳基取代的1,6-二炔底物1a作为模型底物对反应条件进行优化。通过一系列配体、溶剂、温度等条件的筛选，最终以99%的产率及96:4的e.r.值得到轴手性咔唑产物2a。

在最优条件下，作者进行了底物拓展，结果表明该反应具有广泛的底物普适性，能够以普遍优异的产率和良好到优异的对映选择性得到一系列轴手性苯基咔唑产物2（图2）。在此基础上，作者也通过一系列尝试，成功将该策略应用于吲哚基咔唑（图3）和苯并噻吩基咔唑（图4）等杂芳环类轴手性骨架的构建。

图2. 轴手性苯基咔唑的底物普适性研究

图3. 轴手性吲哚基咔唑的底物普适性研究

图4. 轴手性苯并噻吩基咔唑的底物普适性研究

接着，作者将该反应的规模扩大到制备级反应，并以产物2ak出发进行了多种衍生化，实现了轴手性膦配体5、轴手性胺6、双功能硫脲催化剂7及轴手性硫脲8等的快速高效构筑。进一步地，作者成功将轴手性膦配体5和轴手性硫脲催化剂7分别应用于不对称烯丙基化反应及不对称Michael加成反应中（图5）。

图5. 放大量反应及产物衍生化

此外，轴手性化合物的消旋化实验表明其具有很稳定的手性轴（图6）。这些结果表明，此类轴手性咔唑骨架具有良好的稳定性并在不对称催化中具有潜在的应用前景。

图6. 消旋化实验

基于上述实验结果、非线性效应研究及其课题组先前对1,5-二炔催化不对称环化的研究，作者提出了可能的反应机理（图7）。首先，手性铜配合物活化1,6-二炔1a的炔酰胺部分生成中间体A，然后进行5-exo-dig环化得到烯基铜B。随后，手性铜部分产生的手性环境使烯基阳离子中间体B发生对映选择性Friedel-Crafts型环化生成轴手性阳离子中间体C。该步骤是反应的手性决定步骤（EDS）。最后，通过芳构化和质子去金属化形成目标轴手性咔唑2a。

图7. 可能的反应机理

总结

厦门大学叶龙武/周波团队报道了铜催化的对映选择性 DDA 反应，实现了轴手性咔唑的原子经济构建。作者利用手性铜调控的新型远程手性诱导策略控制烯基阳离子关键中间体的不对称反应，首次实现了非贵金属催化的对映选择性DDA反应及廉价金属催化的1,6-二炔环化。值得一提的是，通过产物的进一步衍生化可以快速构建一系列轴手性配体与催化剂，并应用于不对称催化中。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面）：

Copper-Catalyzed Enantioselective Dehydro-Diels-Alder Reaction: Atom-Economical Synthesis of Axially Chiral Carbazoles

Hua-Hong Chen, Yang-Bo Chen, Jun-Zhe Gao, Long-Wu Ye, Bo Zhou*

Angew. Chem. Int. Ed., 2024, DOI: 10.1002/anie.202411709

导师介绍

周波，厦门大学化学化工学院副教授，博导。2009-2013年本科就读于武汉理工大学化学系，2013-2016年硕士就读于厦门大学化学化工学院有机化学专业（导师：叶龙武教授）。2016-2019年博士就读于厦门大学化学化工学院有机化学专业（导师：叶龙武教授）。2019-2022年在美国芝加哥大学从事博士后研究（合作导师：Guangbin Dong教授）。2022年8月受“厦门大学南强青年拔尖人才支持计划（B类）”支持进入厦门大学化学化工学院工作，任副教授。目前以通讯作者及第一作者发表包括J. Am. Chem. Soc.、Angew. Chem. Int. Ed.、Nat. Commun.、ACS Catal.、Chem. Sci.等在内的研究论文18篇。

叶龙武

https://www.x-mol.com/university/faculty/14048

课题组主页：

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