吲哚不对称环丙烷化- 大数跨境

X-MOL资讯

2024-10-14

导读：东北师范大学毕锡和课题组利用N-邻三氟甲基苯磺酰腙作为三氟甲基卡宾前体，开发了手性铑催化吲哚不对称去芳构化/环丙烷化的策略，合成了一系列具有手性季碳中心的环丙烷稠合吲哚啉化合物

具有立体中心的环丙烷稠合吲哚啉骨架广泛在于许多天然产物和生物活性分子中，也是重要的合成中间体 (图1A)。吲哚的不对称环丙烷化反应是构建环丙烷稠合吲哚啉骨架最有效的方法之一。但是，由于吲哚的平面型结构特征，较难控制反应的对映选择性，致使吲哚的分子间不对称环丙烷化反应仍是一个有待解决的问题（图1B）。

东北师范大学毕锡和课题组原创性开发了易分解的N-邻三氟甲基苯磺酰腙，解决了传统对甲基苯磺酰腙分解温度高、难以应用于低温反应的问题，实现了多种有效的卡宾转移反应，推动了磺酰腙卡宾化学研究（Acc. Chem. Res. 2022, 55, 1763，点击阅读详细；Chin. J. Chem. 2024, 42, 2071）。近日，该团队利用N-邻三氟甲基苯磺酰腙作为卡宾前体，开发了手性铑催化吲哚不对称去芳构化/环丙烷化的策略，合成了一系列具有手性季碳中心的环丙烷稠合吲哚啉化合物（图1C）。该策略方法简单，能够快速构建多种具有三氟甲基立体中心的环丙烷融合吲哚，具有高产率和高对映选择性（高达99% ee）；可耐受各种官能团及用于香叶醇等复杂生物活性分子的后期多样化。所得环丙烷稠合吲哚啉产物可扩环转化为具有手性三氟甲基季碳中心的喹啉衍生物。机理实验和DFT计算表明N-TES-吲哚两性离子中间体与铑卡宾Si-面的相互作用是实现高不对称诱导的关键。这一研究成果近期发表在Angew. Chem. Int. Ed.上。

图1. 研究背景和反应设计。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

在研究开始时，作者选择了N-三乙基硅基（N-TES）保护的5-溴吲哚（1）和N-邻三氟甲基苯磺酰腙（2）作为模型底物来探究反应条件（表1）。反应条件优化实验表明，当吲哚为1.0倍量、N-苯磺酰腙为1.5倍量，NaBArF作为添加剂（5.0 mol%）在碱NaH（4.0倍量）存在时，30 ºC下，[Rh₂(S-3,5-di-BrTPCP)₄]能够催化反应以96%的产率及高对映选择性93% ee得到环丙烷化产物3（dr > 20:1），这在先前报道的工作中从未被实现过。

表1. 反应条件优化。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

铑催化的氟烷基卡宾与吲哚的环丙烷化反应具有宽泛的底物适用范围和良好的官能团耐受性（图2）。各种拉电子基、给电子基以及杂芳环取代的N-邻三氟甲基苯磺酰基腙和N-保护吲哚均能以良好至优异的产率和高对映选择性得到环丙烷化产物。其中，2-甲基取代吲哚也能顺利反应，作者通过筛选催化剂后（Rh₂[R-3,5-di-(3,5-diCF₃C₆H₃)TPCP]₄）将对映体选择性提高到93% ee。为了验证该方法的高效性和实用性，作者进行了克级规模实验以及衍生化实验，成功得到了含有三氟甲基季碳中心的手性喹啉衍生物，产率94%，92% ee。

图2. 底物范围研究。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

为了深入了解反应机制，作者进行了系列对照实验。分别对C2和C3-氘化吲哚进行了一锅竞争动力学同位素效应（KIE）实验和平行KIE实验（图3A和3B）。两组KIE实验展现出次级动力学同位素效应，表明C−H键的裂解可能不是反应的决定步骤。随后，作者又利用N-苯磺酰腙和各种对位取代的N-磺酰腙进行了Hammett竞争实验分析，结果显示log(k_R/k_H)与σ之间的线性关系为正斜率ρ = 0.261，R² = 0.937，这表明在速率决定步骤中存在一个带负电荷的过渡态。机理实验和DFT计算表明N-TES-吲哚两性离子中间体与铑卡宾Si-面的相互作用是实现高不对称诱导的关键。

图3. 反应机制研究。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

小结

毕锡和教授课题组开发了一种N-邻三氟甲基苯磺酰腙参与的不对称反应，以三氟甲基取代的N-邻三氟甲基苯磺酰腙作为卡宾前体，在手性铑催化下实现了氟烷基卡宾与吲哚的不对称环丙烷化反应，合成了一系列具有手性季碳中心的环丙烷稠合吲哚啉化合物。

这一成果近期发表在Angew. Chem. Int. Ed.，东北师范大学毕锡和教授和宁永泉副教授为共同通讯作者，博士研究生贺彩财、硕士研究生宋玮以及卫丹丹为共同第一作者。博士研究生贺彩财以及硕士研究生赵巍、于千斐、唐家祺完成了实验部分工作，硕士研究生宋玮以及卫丹丹完成了理论计算部分工作。该研究工作得到了国家自然科学基金重点项目、面上项目以及青年项目等基金的大力支持。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面）：

Rhodium-Catalyzed Asymmetric Cyclopropanation of Indoles with N-Triftosylhydrazones

Caicai He⁺, Wei Song⁺, Dandan Wei⁺, Wei Zhao, Qianfei Yu, Jiaqi Tang, Yongquan Ning,* Karunanidhi Murali, Paramasivam Sivaguru, Graham de Ruiter and Xihe Bi*

Angew. Chem. Int. Ed., 2024, DOI: 10.1002/anie.202408220

导师介绍

毕锡和

https://www.x-mol.com/university/faculty/9495