【高分子】上海交大张绍东课题组JACS：具有拓扑手性的交织三聚笼锁- 大数跨境

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2024-11-01

导读：上海交通大学张绍东课题组报道了一种高产率的一锅合成交织三聚笼锁TCC-1的方法。

索烃是一类互锁分子，其特征是非平面嵌入图。近年来，这些复杂的结构引起了越来越多的关注，主要是因为它们具有有趣的拓扑特征，并且在分子机器、催化等领域具有潜在应用价值。到目前为止，大多数研究都集中在由单环结构组成的索烃上。由于缺乏有效的合成策略，多环单体构成的索烃（如分子笼构成的笼锁）仍然很少。近日，上海交通大学张绍东课题组报道了一种高产率的一锅合成交织三聚笼锁TCC-1的方法。笼锁的形成由面板的有效六重π-π堆积驱动，单体笼和三聚笼锁可以通过可逆的亚胺化学相互转化，后者在热力学上更有利。为了比较三聚笼锁的两个拓扑异构体（交织结构和链式结构）的形成概率，作者建立了基于拓扑的概率模型，结果表明在考虑面板提供的π-π堆积模板效应时交织结构为主导物种，几乎排除了链式结构的形成。该模型将为有效合成具有复杂拓扑结构的索烃提供设计思路。尽管分子笼单体不具有手性，由此构成的交织三聚笼锁具有拓扑手性，并通过手性HPLC和CD光谱对其进行了拆分和表征，交织三聚笼锁的单晶XRD分析也显示出一对拓扑对映体。

交织三聚笼锁的合成与表征

图1. 交织三聚笼锁TCC-1的合成及其结构表征。

如图1a所示，在氯仿溶液中通过TFA催化三醛基面板TFPT和二氨基连接臂L3之间的亚胺缩合反应，以62%分离产率得到了交织三聚笼锁TCC-1，同时有少量对应的单笼生成。选择TFPT这种平面面板是为了确保笼腔内面板与面板的有效堆叠，为后续的互锁提供有效的模板效应，连接臂L3的设计使所得单体笼能够容纳两个额外的面板。在TCC-1的¹H NMR谱中（图1b），可以清楚地观察到三组强度相同的信号，最外层笼上的异丙基信号（a1/b1）相比内部笼上相应信号（a2/b2和a3/b3）明显向高场偏移，这可以归因于交织结构内的屏蔽环境。将甲醇通过蒸汽扩散法到氯苯溶液中，获得了适用于X射线衍射的TCC-1单晶。TCC-1结晶在三斜空间群P1中，晶体结构揭示了TCC-1的交织性质（图1c）。六个TFPT面板平行排列, 相邻面板距离约为3.6 Å，实现了高效的π-π堆积。

连接臂和面板的结构对形成笼锁的影响

图2. 连接臂和面板的结构对形成笼锁的影响。

作者进一步研究了前体（即连接臂和面板）的结构特征对单体和笼锁产品分布的影响（图2），具体而言研究了连接臂的长度和立体效应，以及面板之间分子间相互作用的强度。较短的连接臂L1与较小的面板TFB反应形成由单体笼MC-1和二聚笼锁DCC-1组成的混合物，平衡产率分别为56%和21%。相反，当L1与较大尺寸的平面面板TFPT反应时，观察到主要形成二聚笼锁DCC-2（产率为83%）和仅在质谱中观察到的痕量单笼MC-5。该对照实验说明增强面板的π-π堆积有利于笼锁的形成。使用较长的连接臂L3时，π-π堆积的影响更为明显。当它与较小面板的TFB反应时只生成了单笼MC-3，与较大面板TFPT反应产生了单笼MC-6和三聚笼锁TCC-1的混合物，在平衡时产率分别为4%和66%。图2a‒c展示了连接臂的空间位阻对笼锁形成的显著影响。连接臂L4分别与TFB和TFPT两种面板反应只观察到单笼，即MC-4和MC-7，产率分别为92%和86%。较短的连接臂L2与TFB的反应只产生了单笼MC-2，产率为69%；当与TFPT反应时，它只产生了笼锁DCC-3，产率为48%。这些对照结果表明，三聚笼锁的形成需要三方面的条件：面板之间增强的分子间相互作用，连接臂的长度适当以允许在对应单笼的空腔内容纳两个面板，以及单笼的窗口大小合适使每个窗口中能容纳两个扭曲的连接臂。

互锁的热力学和动力学研究

图3. 从原料TFPT和L3开始的单笼和笼锁生成反应动力学研究以及反应3(MC-6)→TCC-1在平衡时的van’t Hoff分析。

连接臂L3和面板TFPT之间的反应中形成了单笼MC-6和三聚笼锁TCC-1，作者用核磁谱研究了它们的形成动力学和两者之间互相转化的热力学。首先在298.15 K下监测了无TFA催化剂的反应TFPT + L3 → TCC-1 + MC-6的动力学。以[L3] = 5 mM的反应为例（图3a），TCC-1的浓度稳步增加直至达到稳定状态，MC-6的浓度在反应初期略高于TCC-1，达到最大值后逐渐下降直至稳定。表明MC-6和TCC-1最终达到平衡，MC-6的下降可能是由于其转化为TCC-1和其他结构不明确的副产物所致。假设从前体TFPT + L3开始的反应体系中存在3(MC-6)→TCC-1的互相转化。改变L3的初始浓度从1 mM到7.5 mM，反应均在MC-6和TCC-1之间达到平衡，在298.15 K下的平均ΔG⁰ 为−53.24 kJ•mol⁻¹，表明三聚笼锁在热力学上比单笼更有利。作者进一步通过变温实验研究了同一反应的平衡热力学，如图3b所示。van’t Hoff拟合结果表明三聚笼锁TCC-1相比于单笼MC-6在焓和熵上都更有利（ΔHº = ‒10.45 kJ•mol⁻¹，ΔSº = +139.0 J•mol⁻¹•K⁻¹）。焓的贡献可以归因于非共价相互作用，熵增大概是由于在互锁过程中从单笼的空腔中排出溶剂分子到自由空间所致。

图4. 分别从单笼MC-6和TCC-1开始的两者之间互相转化的动力学研究。

从纯产物单笼和笼锁开始的动力学研究进一步证实了两者之间的相互转化3(MC-6) ⇌ TCC-1和相应的平衡，如图4所示。计算出的两个反应的吉布斯自由能变几乎相同，分别为−52.01 kJ•mol⁻¹ 和−51.46 kJ•mol⁻¹，与反应混合物中确定的平均值（−53.24 kJ•mol⁻¹）相似。这些结果表明三聚笼锁的形成是动态的，其平衡与反应的起点无关。

为什么三聚笼锁中交织结构是主要产物？

图5. 交织三聚笼锁TCC-1和链式异构体的生成概率对比。

作者在合成三聚笼锁的过程中得到的主产物为交织结构，没有得到另一种具有链式结构的拓扑异构体。作者先进行了量子化学计算，以深入了解这两种拓扑异构体的形成概率。然而，三聚笼锁的结构复杂性使DFT计算无法达到所需的精度水平，因此作者构建了一个基于拓扑的统计概率模型作为替代方法。该模型将单个分子笼简化成由一个连接臂连接单笼的上下两个面板形成的“工”字图形，三聚笼锁为三个“工”字图形沿着连接臂方向交错排列，其中每两个“工”字图形都相交对应交织结构，头尾两个“工”字图形不相交时为链式结构，如图5e所示。在该模型中，不考虑面板之间的相互作用对形成笼锁的影响（即概率密度函数ρ为常数1）时交织结构和链式结构的生成概率分别为60%和40%。为了进一步验证面板之间非共价相互作用的模板效应对笼锁拓扑结构的关键作用，作者随后优化了π-π堆积影响下的概率密度函数来改进统计模型。首先扫描了两个TFPT面板在不同夹角和距离时的相对势能（图5a‒b），用L-J势能函数拟合夹角为40º时的相对势能（图5c），最后利用玻尔兹曼分布函数得到考虑了两个面板相互作用的概率密度分布函数（图5d）。优化后的概率模型计算得到交织结构的生成概率约为97.5%，链式结构为2.5%，表明面板之间存在相互作用时交织结构占主导，与实验结果一致。

交织三聚笼锁TCC-1的拓扑手性

图6. 交织三聚笼锁TCC-1的拓扑手性。

随着化学拓扑合成技术的进步，分子亚基的精确交织带来了更多引人注目的拓扑特性，包括拓扑手性。简单的共价立体异构结构可以通过调整分子中的化学键的欧几里得性质（例如键长和角度）转化为其对映体，同时保持原子的连接性不变，而拓扑手性的立体异构体如果不破坏并形成新的原子连接就无法互换。图6a所示简化的卡通模型可以清楚地说明，交织的三聚笼锁TCC-1的不可能仅通过改变笼状构象而不发生键裂就转化为其镜像，因此具有拓扑手性。而链式结构通过简单地旋转就可以转换为其镜像，因此链式结构不具有拓扑手性。TCC-1固有的拓扑手性通过手性HPLC和CD光谱得到了证实（图6b‒c）。

该成果相关论文发表在J. Am. Chem. Soc.上。该研究得到了上海市科学技术委员会、上海市科技重大项目和国家自然科学基金的资金支持。该研究工作得到了国家自然科学基金委员会、上海市科学技术委员的经费支持。上海交通大学化学化工学院博士生陈利华、本科生陈政宏和博士生王卫豪为该工作的共同第一作者，通讯作者为上海交通大学化学化工学院张绍东教授。

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