中山大学Nat. Chem.：合成“不可能”分子——N-单氟甲基酰胺- 大数跨境

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2025-03-06

导读：中山大学附属第一医院核医学科刘建波团队联合张祥松团队在Nature Chemistry 期刊上发表了重磅成果，首次通过简单高效的化学合成方法成功制备并分离了长期存在争议的N-单氟甲基酰胺及氨基甲酸酯。

近日，中山大学附属第一医院核医学科刘建波团队联合张祥松团队在Nature Chemistry 期刊上发表了重磅成果，首次通过简单高效的化学合成方法成功制备并分离了长期存在争议的N-单氟甲基（N-CH₂F）酰胺及氨基甲酸酯。这一突破为新型药物分子设计、肽类修饰及医学影像技术提供了全新工具。该文章的第一单位为中山大学附属第一医院。

本文工作概览。图片来源：Nat. Chem.

在自然界中，氮-甲基化作为一种最简单的化学修饰形式，广泛存在于原核生物和高等真核生物的肽类及蛋白质中。这种看似微小的结构变化，却能够对生物学功能产生显著的调控作用。与此同时，含氟化合物在医药领域正日益受到瞩目。氟原子在药物分子中被称为“化学魔术师”，其引入可显著提升药物的代谢稳定性、生物利用度和靶向性。此外，¹⁹F及其正电子发射同位素¹⁸F在核磁共振和正电子发射断层扫描成像中的广泛应用，进一步激发了科研人员对氟化分子的深入研究与开发热情。

在此背景下，单氟甲基（CH₂F）基团因其能模拟生物活性分子中常见的甲基（CH₃）和羟甲基（CH₂OH）基团，在药物分子和生物活性分子中展现出重要的应用潜力。通过对酰胺键进行N-CH₂F修饰，可以获得N-CH₂OH和N-CH₃酰胺的生物电子等排体，丰富了传统的N-甲基化策略，同时为肽类和拟肽类化合物的修饰开辟了一条全新的路径。因此，N-单氟甲基酰胺不仅为调节酶和其他蛋白质对N-H酰胺或N-CH₃酰胺的识别提供了独特的机会，也给药物设计和开发注入了新的活力。

然而，N-单氟甲基酰胺这一关键结构因合成难度高、稳定性差，长期被视为“不可能存在”的分子。过去数十年间，多国科学家尝试合成均以失败告终，仅能获得部分环状衍生物。这一瓶颈严重限制了含氟药物及影像探针的研发，凸显了N-单氟甲基酰胺合成的高难度，同时也为化学合成领域提出了新的研究方向。

合成N-单氟甲基酰胺及氨基甲酸酯。图片来源：Nat. Chem.

不同于以往的构建策略，本文研究团队另辟蹊径，提出“亚胺连续酰化-氟化”策略：以亚胺（RN=CH₂）和酰氯为原料，通过银氟化物（AgF）介导的氟代反应，一步构建N-CH₂F酰胺键。该方法突破了传统氟甲基化试剂的局限，成功解决了分离难题——关键诀窍在于使用了含2%三乙胺的洗脱剂，大幅提升产物纯度。

合成N-单氟甲基酰胺的烷基亚胺底物范围研究。图片来源：Nat. Chem.

该研究团队首次实现了普通酰胺键的N-CH₂F修饰，采用酰胺键重构的策略，起始原料为工业上便宜易得的羧酸和胺，操作简单，通用可靠。反应以AgF为氟源，通过亚胺的连续酰化和氟化，将酰氯直接转化为相应的N-CH₂F酰胺，同时保留了起始原料羧酸和胺的手性。通过调节反应温度和加料顺序，实现了四大类型（烷基亚胺+芳基酰氯、烷基亚胺+烷基酰氯、芳基亚胺+芳基酰氯、芳基亚胺+烷基酰氯）的反应，并伴随广泛的官能团兼容性。

芳基亚胺、氯甲酸酯、肽的底物范围及合成应用。图片来源：Nat. Chem.

为了拓展该方法的应用范围，研究团队将其用于肽类及药物衍生物的N-单氟甲基修饰。结果表明，多种肽类底物及药物衍生物（青霉素和对乙酰氨基酚）均可成功应用该方法，得到N-单氟甲基修饰的产物。反应过程中底物的立体化学得以保留，未观测到消旋或差向异构。这为手性药物的开发提供了重要支持。此外，由该方法合成的产物稳定性也相当出色。实验表明，产物在生理环境（pH 7.4）中24小时内可保持60-100%的完整性，即使在酸性条件（pH 2.0）下12小时后仍能存留44-85%。这些优势共同奠定了N-单氟甲基酰胺合成策略在药物化学和合成化学中的重要地位。

不同溶剂中的稳定性研究。图片来源：Nat. Chem.

为了深入了解该合成方法的反应机理，研究团队进行了一系列控制实验。他们发现，该反应可能通过酰亚胺中间体与氟化试剂形成六元环过渡态的方式进行。亚胺与酰氯快速生成活性中间体，活性中间体再直接与AgF通过六元环过渡态相互作用（路径II），高效生成目标产物。中间体的原位生成及底物选择性调控（碱性差异）是反应成功的关键。这些结果为理解该合成方法的反应机理提供了重要线索。

反应机理研究。图片来源：Nat. Chem.

总结

中山一院核医学科刘建波团队联合张祥松团队开发了一种操作简单、安全、可靠和通用的方法，通过亚胺的连续酰化和氟化，将简单的酰氯直接转化为N-CH₂F酰胺。研究团队相信，通过该方案可以实现大多数仲酰胺（包括肽）的N-单氟甲基化修饰。实用的N-CH₂F酰胺结构将丰富N-甲基化的工程，促进更合理的肽药物和生物活性分子的从头设计，并为N-CH₃酰胺的¹⁸F标记指明道路。

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