北京大学焦宁团队Science：通过碳碳双键解构实现复杂烯烃的催化重塑- 大数跨境

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2025-03-07

导读：北京大学焦宁教授发展了一种非均相铜催化的烯烃需氧氮化反应，通过设计合成非均相铜催化剂，实现了烯烃类复杂分子到羰基腈的转化，完成了药物、天然产物等复杂分子骨架的精准编辑

碳碳键构成了有机化合物的基本骨架，其断裂转化对化石能源利用、废弃聚烯烃及生物质转化、分子骨架编辑等领域至关重要。例如，石化工业中利用高温、高压或催化条件实现的石油裂化与裂解其本质是碳碳键断裂过程。碳碳双键在大宗化学品、天然产物及药物分子中广泛存在，复杂分子中的碳碳双键重塑在合成化学和药物发现中起着重要作用（图1A）。长期以来，碳碳双键的断裂转化方式有限，主要集中于传统的氧化反应和烯烃复分解（获2005年诺贝尔化学奖），分别将碳碳双键转化为碳氧键和新的碳碳键。但是，经过碳碳双键断裂将氮原子引入分子中的氮化反应很少被实现（图1B）。由于含氮化合物被广泛应用在在农药、香料、染料、材料等领域，向分子中引入氮这一重要的生命元素能够显著提升分子功能或成药性，精准、高效的氮化反应一直是被合成化学关注的领域之一。然而，由于碳碳键键能高、活性低、选择性难以控制，尤其是复杂分子中存在多个反应位点、反应环境复杂，实现复杂分子的碳碳双键断裂氮化反应更具挑战（图1C）。

图1. 碳碳双键解构重塑复杂烯烃研究概述

据报道，β-叠氮醇在氧化条件下可以发生碳碳键断裂转化为羰基腈。结合在碳碳键断裂转化（Acc. Chem. Res. 2014, 47, 1137; Acc. Chem. Res. 2017, 50, 1640）和分子骨架编辑（Acc. Chem. Res. 2024, 57, 3161; Acc. Chem. Res. 2025, 10.1021/acs.accounts.4c00846）领域的研究基础，北京大学焦宁教授课题组设想能否利用其发展的级联活化和熵增重构策略，通过引入氮、氧活性基团实现碳碳双键氮化以及复杂分子重塑？近日，他们发展了一种非均相铜催化的烯烃需氧氮化反应，通过设计合成非均相铜催化剂，实现了烯烃类复杂分子到羰基腈的转化，完成了药物、天然产物等复杂分子骨架的精准编辑（图1D）。相关成果发表在Science 上，焦宁课题组19级博士生程增瑞、18级博士生王琛、已出站博士后黄开盟、陈莉莉为本文共同第一作者，中石化石油化工科学研究院有限公司夏长久研究员和焦宁教授为该工作的共同通讯作者。值得一提的是，焦宁教授课题组前期基于碳碳键断裂已经实现了硝基甲烷作为氮源的施密特（Schmidt）反应（Science 2020, 367, 281, 点击阅读详细）和苯环的开环转化（Nature 2021, 597, 64, 点击阅读详细），这项工作解锁了他们在碳碳单键、双键、叁键及芳香环碳碳键断裂转化研究领域又一块重要拼图。

在确立了最佳反应条件后，作者首先对甾体类底物的适用范围进行考察。甾体类分子的传统修饰和改造方法主要针对A或D环，对于核心骨架（B或C环）的改造在仍然极具挑战性。该方法可选择性地构建一系列甾体B环5,6位断裂的化合物（3-7），其中化合物5的结构通过X射线单晶衍射得到证实（图2A）。在该条件下，天然产物、药物分子及其衍生物（8-10）也能实现这一转化（图2B），其中前列腺癌治疗药物乙酸阿比特龙选择性地在D环断裂而保留了B环的碳碳双键，乳腺癌治疗药物醋酸甲地孕酮在此方法下被转化为羰基腈11，经过氰基水解和Hofmann重排可被进一步转化为C7位碳-氮原子交换的产物13（图2C）。

图2. 甾体类底物的需氧氮化反应与骨架重塑

该方法还可以应用于含碳碳双键的萜类化合物的骨架重塑（图3A）。(+)-3-蒈烯被转化为含顺式环丙烷骨架的14，(+)-α-蒎烯、(-)-α-柏木烯和(-)-诺卜醇及其衍生物等经过碳碳键断裂产生了手性环丁烷和环戊烷结构分子，该反应可兼容羟基、叠氮、酯和酰胺官能团（15, 16, 21-24）。萜品醇类底物以中等产率得到具有手性季碳中心的化合物（17-19）。(-)-β-石竹烯中的环和环外双键同时断裂，得到反式取代的环丁烷衍生物20。此外，鉴于氰基在药物分子中的关键作用，作者还研究了萜类结构中末端异丁烯基的氮化反应（图3B）。烷基腈（25-29）可由蛇床子素、(S)-(-)-β-香茅醇及其乙酸酯、橙花醇和α-红没药醇乙酸酯等化合物制备。此外，糖烯类底物如3,4,6-三-O-乙酰基-D-葡萄烯糖等可以被转化为氰基取代的甲酸酯（32-34）。产物35可以由羟基保护的D-半乳烯糖得到，可被进一步转化为1,5-二脱氧-1,5-亚氨基-D-阿拉伯糖醇衍生物36（图3C）。

图3. 萜类和糖烯类底物的需氧氮化反应与骨架重塑

除了复杂分子外，本方法对简单烯烃底物同样适用（图4）。对于三取代环烯烃，各种大小的环和不同官能团如苯基、卤素、醚或羰基能被很好地兼容（37-48）。其次，烷基和缺电子芳基取代的烯烃以及含有缩酮、二氢吡喃、N-保护的四氢吡啶、N-保护地3,6-二氢吡啶、酰胺等结构的底物也能以中等到优秀产率反应（49-56）。1,1-二取代烯烃和1,2-二取代烯烃发生碳碳双键断裂生成羰基腈或醛、酮、腈类化合物（58-68）另外，以水作添加剂并降低温度进行反应时，烯烃碳碳双键未发生断裂，而是生成β-叠氮基过氧醇类化合物（69-73）。

图4. 烯烃底物的需氧氮化反应

催化剂性能测试表明，在以1-苯基环己烯或环己烯-1-甲酸甲酯为底物进行反应时，CuO/h-TS-1催化剂被重复使用7次而催化活性没有显著衰减。每次循环后通过ICP-AES测定溶剂中的铜含量，结果显示CuO/h-TS-1中的铜几乎没有流失（<1ppm）（图5A）。其次，作者进行了对照实验来研究催化剂的作用（图5B）。在CuO/h-TS-1和h-TS-1的存在下，β-叠氮基过氧醇69分别以81%和21%的收率转化为羰基腈2。此外，化合物69还可以在没有催化剂的情况下部分转化为产物2，这表明CuO/h-TS-1在β-叠氮基过氧醇的碳碳键断裂过程中起到了显著的促进作用。该反应不能在氩气气氛下发生，结合¹⁸O标记实验证明产物中的氧原子来自氧气。此外，X射线光电子能谱（XPS）分析表明了铜物种主要处于+2氧化态（图5C）。透射电子显微镜（TEM）表明氧化铜纳米颗粒的粒径分别在2.22 ± 0.95 nm（图5D），显示CuO的(200)和(110)晶面间距分别为0.236 nm和0.271 nm（图5E），元素分布测试（TEM-EDS）表明沸石颗粒中的Cu、Si和Ti物种均匀分布，这与XPS和TEM的结果一致（图5F）。

图5. 机理研究和催化剂表征

最后，作者还对该反应机制进行了密度泛函（DFT）计算，并提出了可能的反应机理（图5G）。计算表明，该反应通过一个关键的铜辅助O-O键断裂步骤进行。底物经过叠氮自由基加成和O₂捕获后形成中间体INT2，并与[CuO]催化剂结合形成INT3。INT3发生O-O键均裂生成INT4和[CuO]O•物种。INT3经过渡态TS2发生碳碳键断裂到INT5的能垒为21.2 kcal/mol，这是反应的决速步。接下来，α-叠氮自由基发生N−N键断裂释放出N₂生成中间体INT6，这是一个显著放热的过程。最终，[CuO]O•物种攫氢生成产物，同时释放出的[CuO]OH物种能进一步氧化TMSN₃生成叠氮自由基，从而完成催化循环。因此，CuO不仅作为引发叠氮自由基的高效催化剂，还作为O-O键均裂和碳碳键断裂的的促进剂。

综上所述，焦宁团队与合作者发展了高效、高选择性的烯烃碳碳双键断裂需氧氮化反应，实现了含碳碳双键复杂分子（如萜类、烯糖、甾体等）的骨架重塑。该研究不仅为优势骨架分子编辑及合成提供了一种新颖、有效的合成工具，开拓分子新化学空间，还有望推动合成化学和药物发现等相关领域的发展。北京大学宋颂、上海大学郦鑫耀、北京化工大学王腾和曹鹏飞、中科院精密测量科学与技术创新研究院郑安民、浙江大学王亮等研究团队也对该工作给予了合作帮助。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面）：

Catalytic remodeling of complex alkenes to oxonitriles through C=C double bond deconstruction

Zengrui Cheng^†, Kaimeng Huang^†, Chen Wang^†, Lili Chen^†, Xinyao Li, Zhibin Hu, Xinyuan Shan, Peng-Fei Cao, Haofeng Sun, Chenhao Li, Ziyao Zhang, Hui Tan, Xue Jiang, Guikai Zhang, Zhongying Zhang, Min Lin, Liang Wang, Anmin Zheng, Changjiu Xia*, Teng Wang, Song Song, Xingtian Shu, Ning Jiao*

Science, 2025, 387, 1083-1090, DOI: 10.1126/science.adq8918

焦宁课题组主页：

https://thejiaogroup.cn/

https://www.x-mol.com/university/faculty/26819