用了这款磷试剂，醇与胺可直接进行立体特异性亲核取代- 大数跨境

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2025-03-08

导读：加拿大蒙特利尔大学的André B. Charette教授课题组报道了一种新型的多功能质子化甜菜碱试剂——BEHT三氟甲磺酸盐，在Mitsunobu反应中可兼容伯胺和仲胺在内的多种亲核试剂，从而在温和

复杂分子和手性分子的现代合成策略越来越依赖于化学选择性、原子经济性和氧化还原经济性等概念。鉴于非外消旋醇在精细化工和自然界中广泛存在，因此开发其与胺的步骤经济性和立体特异性反应具有重要意义。目前，大多数合成方法需要多个步骤，包括活化、氧化还原和/或保护/脱保护序列。虽然大多数借氢反应具有不错的步骤经济性，并且比经典的Mitsunobu反应和还原胺化反应更安全，但是它们忽略了反应物的初始手性，而且借氢反应通常依赖于昂贵的手性催化剂和生物催化剂作为手性诱导剂的外部来源。尽管胺合成领域取得了许多进展，但是将醇直接、单步转化为对映体富集的未保护非手性胺仍然极具挑战性。如图1A所示，温和且无金属的经典Mitsunobu反应能够一步将醇立体定向地转化为各种官能团，目前已成为合成、药物和工艺化学中的关键工具。然而，形成C-N键的标准Mitsunobu条件仅限于酸性（pK_a≤11）亲核试剂（如：叠氮化物、磺酰胺、邻苯二甲酰亚胺、N-Boc草酸酰胺乙酯和琥珀酰亚胺），它们需要进一步衍生化才能获得所需的游离胺（图1B）。尽管化学家报道了几种改进版本的Mitsunobu反应以使用化学计量的辅助氧化剂或辅助还原剂来最大限度地减少副产物的量，但是这些方法都不能使用伯胺或仲胺作为亲核试剂来简化手性醇制备手性胺的过程。

近日，加拿大蒙特利尔大学的André B. Charette教授课题组报道了一种新型的多功能质子化甜菜碱试剂——BEHT三氟甲磺酸盐（图1C），在Mitsunobu反应中可兼容伯胺和仲胺在内的多种亲核试剂，从而在温和条件下活化手性醇，一步形成有价值的手性C-X键（X=N、C、S、O或卤化物）。值得一提的是，该反应不仅具有优异的对映特异性、广泛的底物适用性，而且还可以高产率制备多种胺。另外，X-射线晶体学分析证实了质子化甜菜碱是Mitsunobu反应的中间体。相关成果发表在Angew. Chem. Int. Ed. 上。

图1. 研究背景及本文的工作。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

如图2所示，Mitsunobu反应通常通过三苯基膦对偶氮试剂的初始进攻来生成两性离子加合物 A（即Morrison-Brunn-Huisgen 甜菜碱），A被亲核试剂（如：羧酸）质子化并生成氮杂膦盐B，其与醇进行反应并形成活性氧膦离子中间体，然后被亲核试剂取代。鉴于膦载体三苯基膦和偶氮二羧酸二乙酯的稳定性以及易沉淀和易分离，作者尝试使用非亲核Brønsted酸并形成质子化Morrison-Brunn-Huisgen（MBH）型中间体C。除了与醇反应外，该试剂还允许使用胺亲核试剂。

图2. Mitsunobu反应的第一步。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

当向TPP和DEAD的二氯甲烷溶液中加入三氟甲磺酸（TfOH）时可以形成所需的磷盐——BEHT三氟甲磺酸盐（图3），该盐在加入乙醚后直接沉淀（产率：95%）。另外，作者通过³¹P、¹⁹F、¹³C和¹H NMR、元素分析和X-射线衍射分析对DEHT三氟甲磺酸盐进行了全面表征，同时差示扫描量热法（DSC）分析表明BEHT三氟甲磺酸盐的测量分解热明显低于所有的偶氮二羧酸酯；Koenen测试表明BEHT三氟甲磺酸盐的极限直径<1.0 mm且无爆炸性。在长期储存方面，将BEHT三氟甲磺酸盐大块样品在室温下置于干燥器中数年后， ¹H NMR分析未观察到任何分解迹象。由于操作方便，作者测定了BEHT三氟甲磺酸盐的物理性质和稳定性，并探索了其在Mitsunobu反应中用胺取代醇的用途。

图3. BEHT三氟甲磺酸盐的合成。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

首先，作者向(S)-(-)-乳酸苄酯（醇1a）和L-苯丙氨酸甲酯（亲核试剂2a）的1,2-二氯乙烷（DCE）溶液中加入1 equiv BEHT三氟甲磺酸盐，以36%的产率得到相应的仲胺3a以及剩余的起始原料。考虑到反应中产生的三氟甲磺酸可能会被亲核性胺捕获，因此作者推测添加外部碱可能有利于提高反应速率。经过一系列碱筛选，作者发现N,N-二异丙基乙胺（DIPEA）效果最好，能以85% NMR产率、83%的分离产率和100%的对映体特异性（es）得到所需的单烷基化胺3a，并且构型完全翻转。值得一提的是，该反应在干燥的氯化溶剂（DCM和DCE）中效果最佳，而且在45℃进行反应时可以略高的产率（分离产率：89%）获得3a，同时不会影响反应的立体特异性。

图4. 2a与多种醇的N-烷基化。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

在最优条件下，作者使用L-苯丙氨酸甲酯（2a）为亲核试剂考察了醇1a-m的底物范围（图4），结果显示苄基（3b）、环丙基甲基（3c）、烯丙基（3d、3e）、炔丙基（3f和3f*）、碱性胺（3g）、烷基氯（3h）取代的伯醇、非环状（3i）和环状仲醇（3j）、手性仲醇（3k、3l）甚至扁桃酸衍生的易差向异构化的非环状醇（3m）均能兼容该反应，以中等至良好的产率和对映特异性获得相应产物，其中伯醇或非手性醇在DCM中进行反应，而手性仲醇在DCE中进行反应时对映特异性更高。另外，当空间位阻较小的伯醇进行反应时观察到双烷基化副产物，但是增加醇、碱和BEHT三氟甲磺酸盐的当量后能以77%的产率形成产物3b'。其次，作者选择对映纯(S)-(–)-乳酸苄酯1a为模板底物探索了胺和其它不同pK_a亲核试剂的底物适用性（图5），结果显示一系列伯胺（4a-4c）、仲胺（4d-4g）、苯胺衍生物（4h-4k）、酰肼（4l）甚至更传统的Mitsunobu亲核试剂（如：苯酚（4m）、羧酸（4n、4o）、硫醇（4p、4q））均能顺利实现这一转化，并以中等至较好的产率和优异的对映特异性转化为所需产物，特别是产物4a还能以10 mmol规模进行制备。值得一提的是，4-氨基苯酚进行反应时以66%的产率生成了N-烷基化产物4j，这与传统Mitsunobu反应（苯酚进行O-烷基化）形成鲜明对比。

图5. 1a和多种亲核试剂的Mitsunobu反应。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

接下来，作者研究了非质子亲核试剂（如：卤化物、氰化物和叠氮化物）的反应效果。由于该反应对水特别敏感，因此需要无水盐进行反应，同时向阴离子亲核试剂中添加0.2 equiv DIPEA可将起始原料完全转化；而使用无机盐时必须添加1.0 equiv 15-冠-5（15-c-5）以增加亲核试剂在DCE中的溶解度。如图6所示，叠氮化钠以优异的产率和对映特异性获得产物4r，从而避免了使用先前Mitsunobu方案中的爆炸性HN₃或DPPA。然而，当使用NaCN进行反应时C-C键形成的产率较低（4s），而且使用四乙基氰化铵也没有提高反应产率。值得一提的是，当使用NaCl或四丁基氯化铵（TBAC）作为亲核试剂时，可以高产率和优异的对映特异性获得手性烷基氯化物4t。类似地，该反应可以85-96%的产率合成外消旋烷基溴化物4u和碘化物4v，但是观察到完全外消旋化。

图6. BEHT三氟甲磺酸盐介导的醇取代反应。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

最后，作者进行了一系列合成应用，具体而言：1）MeOH与胺2w在BEHT三氟甲磺酸盐的作用下进行甲基化反应时以72%的产率得到产物6w（图7a），从而为还原胺化提供了一种无氢化物的替代方法；2）叔丁胺亲核试剂2x经两步BEHT三氟甲磺酸盐催化序列成功地合成了叔胺6x（产率：82%，图7b）；3）二醇1y和胺2a在BEHT三氟甲磺酸盐的作用下进行一锅法分子间胺化/环化序列（图7c），并以67%的产率获得四氢异喹啉6y；4）从市售醇1z和胺2z出发（图7d），经BEHT三氟甲磺酸盐催化一步法制备了抗血小板药物——(S)-(+)-氯吡格雷6z（产率：90%、对映特异性>99%），而先前的方法则存在产率低、步骤经济性低和拆分成本高等问题。

图7. 合成应用。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

总结

André B. Charette教授课题组报道了一种用户友好的试剂——BEHT三氟甲磺酸盐，可利用多种亲核试剂（包括一级和二级胺），将手性醇一步转化为有价值的手性C-X键（X=N、C、S、O或卤化物）。此外，使用甲醇作为偶联配偶体，可以有效实现二级胺的甲基化；或者使用二醇一锅法制备四氢异喹啉。本文报道的反应性与传统的Mitsunobu反应相辅相成，这种新试剂将大大丰富合成化学家的“工具箱”并有助于药物发现研究。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面）：

Universal Reagent for Mild and Stereospecific Nucleophilic Substitution of Alcohols with Amines

William S. Bechara, Irina K. Sagamanova, Léa Thai-Savard, Maxime Dauphinais, Sophie Régnier, Charlotte Noël, Scott B. D. Jarvis, André B. Charette

Angew. Chem. Int. Ed., 2025, DOI：10.1002/anie.202420312

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