Nat. Catal.：构建杂芳环的电子等排体- 大数跨境

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2024-12-25

导读：德国明斯特大学的Frank Glorius教授课题组利用光氧化还原催化策略，高区域选择性和化学选择性地将酰胺自由基插入双环[1.1.0]丁烷成功地制备了一系列2-氧杂-4-氮杂双环[3.1.1]庚-3

副标题：光氧化还原催化酰胺氮自由基插入双环[1.1.0]丁烷

芳环骨架是许多已经获批上市及临床试验阶段药物的重要结构单元，其中取代苯环占含芳环小分子药物的 63% 左右（图1a）。不过，含有两个以上取代苯环的分子在生理条件下通常具有溶解性差、靶标特异性低和代谢稳定性低等问题，不利于进一步的药物开发。人们发现杂芳环（如：吡啶、嘧啶等）取代苯环可以微调分子性能，因此，杂芳环结构也越来越多地进入到候选药物分子中，目前大约 37% 的含芳环小分子药物中至少含有一个杂芳环单元。人们还发现，使用富含C(sp³)的多环烃（如：结构刚性的双环[n.1.1]烷烃（n=1、2或3）和立方烷）取代平面芳环，往往能够提高候选药物分子的代谢稳定性、溶解度和亲脂性（图1b），从而提高临床试验的成功率。相比这些苯环的电子等排体，杂芳族化合物结构刚性的电子等排体的并不多见。杂双环[n.1.1]烷烃在这方面很有前途，但目前缺乏模块化合成此类化合物的方法，阻碍了它们的探索。双环[1.1.0]丁烷（BCBs）因其C1-C3键的高反应性已成为有机合成中的多功能构建砌块（图1d），例如：通过形式的[n+2]环加成反应向C1-C3键插入一个、两个或三个碳原子便可获得取代的双环[1.1.1]戊烷（BCPs）、双环[2.1.1]己烷（BCHs）和双环[3.1.1]庚烷（BCHeps）。如果能在双环[1.1.0]丁烷中选择性地插入不同的杂原子单元，就能以模块化的方式获取不同的杂双环[n.1.1]烷烃。此前，Glorius团队和Leitch团队分别报道了将苯甲酰甲酸酯、醛和亚胺的两个杂原子单元插入BCBs中并产生相应的2-氧杂双环[2.1.1]己烷和2-氮杂双环[2.1]己烷，但是要想插入一个或三个杂原子以制备相关的杂双环[1.1.1]戊烷和杂双环[3.1.1]庚烷却颇具挑战。

近日，德国明斯特大学的Frank Glorius教授课题组利用光氧化还原催化策略，高区域选择性和化学选择性地将酰胺自由基插入双环[1.1.0]丁烷（图1e），成功地制备了一系列2-氧杂-4-氮杂双环[3.1.1]庚-3-烯衍生物，此类产物还可以进一步衍生化。后续分析结果显示这些富含C(sp³)的杂双环结构与吡啶和嘧啶衍生物具有几何相似性，表明它们很有希望被用作这些具有重要药用价值杂环的电子等排体。相关成果发表在Nature Catalysis 上。

图1. 杂双环[n.1.1]烷烃的药物化学前景及本研究目的。图片来源：Nat. Catal.

首先，作者选择双取代BCB 1a为模板底物对反应条件进行优化（图2a），结果显示1a与苯甲酰叠氮2a在(Ir(d-F(CF₃)ppy)₂(dtbbpy))PF₆（Ir-F）为光催化剂的条件下进行蓝光照射时未观察到所需产物2-氧杂-4-氮杂双环[3.1.1]庚-3-烯（3a）或2-氮杂双环[1.1.1]戊烷（3a′），仅观察到少量环丁烯副产物4a。为此，作者改用N-氨基吡啶叶立德2b作为酰胺基自由基来源以筛选反应条件（图2b），发现1a与2b在2 mol% fac-Ir(ppy)₃的作用下进行反应时能以31%的产率获得酰胺基自由基插入产物3a。进一步研究发现N-酰胺基-2,4,6-三甲基吡啶鎓四氟硼酸盐2d能以36%的产率获得所需产物3a，同时提高2d当量（2 equiv）且向反应中加入1 equiv NaHCO₃能将产率升至68%。值得一提的是，在反应优化过程中没有观察到2-氮杂双环[1.1.1]戊烷（3a′），这可能是由于氮插入BCB的高能垒所致。另外，基于反应条件的敏感性研究表明该反应仅对水含量和高O₂敏感，而反应浓度、温度和光强度对反应的影响很小（图2c）。

图2. 条件筛选。图片来源：Nat. Catal.

在最优条件下，作者探索了BCBs的底物适用性（图3a），结果显示芳环上邻、间、对位带有不同吸/供电子基团（3b-3j）的BCBs以及不同基团（如：苄酯、烯丙酯、N-甲氧基-N-甲基酰胺和苯基酮）取代的BCBs（3k-3n）均能兼容该反应，以中等至良好的产率（48-72%）获得相应产物。其次，作者考察了酰胺基自由基前体的底物范围（图3b），发现苯环上不同电性基团（3o-3x）、1,3-苯并二噁茂（3y）、萘基（3z）、吡啶（3aa）、呋喃（3ab）和硫代呋喃（3ac）取代的酰胺基自由基前体甚至生物相关的l-薄荷醇（3ad）和香叶醇衍生物（3ae）均能以中等至良好的产率（42-71%）转化为相应产物，并且没有观察到与香叶醇上高反应性三取代烯烃单元的竞争反应，进而突显出酰胺基自由基对BCB桥头C1-C3键的高化学选择性。如图3c所示，当酰基吡唑取代的BCB 1o与2d进行反应时，以47%的产率获得螺环产物5而非常规的酰胺基自由基插入产物，这可能是由于吡唑部分的高亲核性会与反应过程中产生的碳正离子中间体6竞争反应。然而，单取代（3af）和甲基（3ag）取代的BCBs以及脂肪族酰胺基自由基前体（3ah、3ai）却无法进行该反应（图3d）。

图3. 底物拓展。图片来源：Nat. Catal.

随后，作者对3a进行了矢量分析（图4a），发现其与吡啶（8）和嘧啶（9）衍生物的角α以及距离r和d的值非常相似，进而说明其有可能成为具有重要药用价值杂环的电子等排体。如图4b所示，作者还对产物进行了一系列衍生化，具体而言：1）3a上的甲酯可以选择性地转化为醛（10，产率：84%）和醇（11，产率：79%）；2）3s经Suzuki-Miyaura交叉偶联反应以61%的产率获得C-C键交叉偶联产物12，这说明2-氧杂-4-氮杂双环[3.1.1]庚-3-烯3在高温过渡金属催化下具有显著稳定性；3）3a经1.0 M LiOH/MeOH水溶液处理以54%的产率得到医学上重要但具有合成挑战性的酰胺取代的2-oxa-BCH衍生物13，作者推测这可能是通过酯水解和随后对苄基碳的亲核进攻所致；4）3a在酸性条件下进行反应时分别以48%和52%的产率得到合成通用的1,1,3,3-四取代环丁烷14和1,1,3-三取代环丁烯衍生物15。

图4. 矢量分析和合成应用。图片来源：Nat. Catal.

为了进一步探究反应机理，作者进行了一系列实验，具体而言：1）当单独制备的叶立德2d′与1a在标准条件下进行反应时以16%的产率获得产物3a（图5a），而使用预混合和过滤的2d+NaHCO₃物种进行反应时能以54%的产率获得3a，同时¹H NMR谱显示该混合物的HN质子完全消失（图5b），并且其它峰在峰型上更接近2d而非2d′，特别是其它峰轻微的向高场偏移表明碳酸氢盐与2d的HN质子之间存在氢键相互作用；2）当反应在无光催化剂的条件下进行时（图5c），用叶立德2d′代替2d均未检测到3a，而使用2d+NaHCO₃在λ_max=380和365 nm照射下观察到3a的产率分别为15%和11%，这可能是由于2d和NaHCO₃之间形成了电子供体-受体（EDA）络合物；3）对不同光催化剂三重态能量与产率之间的研究表明两者之间并无相关性，这意味着Dexter型三重态-三重态能量转移过程不太可能起作用；4）循环伏安法测量表明2d与2d+NaHCO₃的还原电位很相似（~-1.31 V，图5e）且低于激发态光催化剂（PC*）的电位（E_1/2（PC⁺/PC^*）=-1.73 V），这说明在标准反应条件下这两种物质都可以被还原以形成酰胺基自由基；5）Stern-Volmer发光淬灭实验表明2d与2d+NaHCO₃都能有效淬灭激发态光催化剂（图5f），但2d的淬灭速率略高；6）反应量子产率Φ=0.08（图5g），这表明自由基链途径可能在该反应中不起作用；7）向反应中加入不同的自由基清除剂（如：TEMPO和BHT）后产率显著降低（图5h），同时通过高分辨质谱检测到关键的自由基捕获中间体，进而表明酰胺基自由基和环丁基自由基参与了反应；8）当反应在过量甲醇（10 equiv）的存在下进行时，以38%的产率分离出甲醇捕获产物16（d.r.=2:1，图5i），这说明形成了环丁基阳离子17。总之，这些结果强烈支持光氧化还原途径，同时2d和2d+NaHCO₃反应产生的复合物都可以作为活性物种与激发态光催化剂进行单电子转移（SET）。

图5. 机理研究。图片来源：Nat. Catal.

最后，作者进行了密度泛函理论（DFT）计算来研究区域选择性和化学选择性。如图6a所示，首先，光照产生的激发态Ir(III)光催化剂与2d进行SET（ΔG^‡=3.3 kcal mol^-1）并形成氧化物种Ir(IV)和酰胺基自由基Int-1，再与BCB 1a的桥头C1-C3 σ键进行加成并得到环丁基自由基Int-2和Int-2a（该过程高度放热），而且苄基自由基Int-2的形成在动力学和热力学上都优于α-酰基自由基Int-2a的形成，这与实验观察结果相一致。随后，Int-2a与Ir(IV)进行放热SET并得到稳定的苄基碳正离子中间体Int-3，同时再生Ir(III)光催化剂。最后，Int-3经碱介导酰胺氧原子的亲核进攻便可得到所需产物3a（该过程高度放热），而通过碱介导酰胺氮原子的亲核进攻过程（形成2-aza-BCP 3a′）在动力学和热力学上均是不利的（图6c）。或者，2d可能与碳酸氢盐形成EDA络合物（UV-vis研究所示，图6b），其在较短波长的直接激发下通过光诱导SET引发反应。事实上，EDA络合物的几何优化揭示了2d和碳酸氢盐之间的稳定氢键相互作用（图6c），这与¹H NMR研究相一致。值得一提的是，使用含时DFT的进一步研究表明在λ=375 nm和318.6nm处的激发具有显著的振子强度，这可以归因于电荷转移型跃迁。通过分析相关的分子轨道，作者发现最高占有分子轨道位于碳酸氢盐上，最低未占分子轨道位于2d的2,4,6-三甲基吡啶核上，并且这些轨道之间的跃迁对应于从碳酸氢盐到2d的内部SET，形成的酰胺基自由基随后与BCB反应便可得到所需产物3a。

图6. DFT计算。图片来源：Nat. Catal.

总结

Frank Glorius教授课题组利用光氧化还原催化策略，高区域选择性和化学选择性地将酰胺自由基插入BCBs，成功地构建了一系列2-氧杂-4-氮杂双环[3.1.1]庚-3-烯衍生物，这些产物还可以进行后续衍生化。这些富含C(sp³)的杂双环结构与吡啶和嘧啶衍生物具有几何相似性，很有可能成为这些具有重要药用价值杂环的电子等排体。

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