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从萤石到含氟化合物，从Science到Nature

从萤石到含氟化合物，从Science到Nature X-MOL资讯
2024-12-11
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导读：Véronique Gouverneur教授课题组又在Nature 杂志上报道了“升级版”策略，在水中低温活化萤石，并直接制备含氟化合物


副标题：氟石在水中低温活化后转化为含氟化学品

含氟化合物凭借其独特的理化性质和生物活性在医药、农用化学品、先进材料和高性能电池等领域发挥着关键作用，因此工业界和学术界对这类分子的需求仍在不断增加。不过，当前这些含氟化合物的制备都绕不开剧毒且腐蚀性强的氟化氢（HF）以及由其制备的氟化试剂。而且，HF的生产也是个高能耗、高风险的过程——在高温（>300 °C）下用浓硫酸（H2SO4）与萤石（CaF2）反应（图1a）。尽管各国都制定有严格的安全法规，但HF泄漏时有发生，造成人员伤亡和环境污染。为此，化学家致力于发展其它更安全更环保的工艺来制备HF，但是这些工艺往往都要使用无机酸（如盐酸），并且需要苛刻的反应条件。看到这里，很多读者都会想到，为啥不直接以萤石为氟源来制备含氟化学品呢？这样即可以避免涉及安全风险极高的HF，又可以提高氟资源的利用率。想法很好，但实际操作有难度。萤石相当稳定，在水中溶解度很差且在有机溶剂中几乎不溶，这使得萤石为原料制备含氟化学品挑战性巨大。

2023年，英国牛津大学的Véronique Gouverneur教授课题组在Science 杂志报道了一种新的氟石活化策略，即在机械化学条件下用K2HPO4活化CaF2并得到新的无机盐——Fluoromix（K3(HPO4)F和K2-xCay(PO3F)a(PO4)b），Fluoromix可作为亲核氟化试剂合成一系列磺酰氟、α-氟酮、α-氟酯、α-氟酰胺、苄基氟化物、烷基氟化物和(杂)芳基氟化物（Science, 2023, 381, 302-306，点击阅读详细）。该策略绕过了HF的生产、储存和复杂的运输链，但也存在一些不足之处：（1）Fluoromix这种氟化试剂存在一定的局限性，（2）所涉及的机械化学反应需要专门的设备。

一年多时间过去了，近日，Véronique Gouverneur教授课题组又在Nature 杂志上报道了“升级版”策略，在水中低温活化萤石，并直接制备含氟化合物（图1b）。具体而言：酸级萤石（>97% CaF2）在草酸（有效螯合Ca2+的Brønsted酸）的存在下用亲氟Lewis酸B(OH)3或者SiO2处理，这个可规模化的工艺在低温（<50℃）的水溶液中进行，可以获得许多含氟化合物，包括四氟硼酸、碱金属氟化物、四烷基氟化铵、氟代(杂)芳烃。

图1. 从萤石中获取氟化合物的策略。图片来源：Nature

首先，作者尝试通过温和的弱酸性条件来活化水中的CaF2，即CaF2与亲氟Lewis酸B(OH)3在草酸（C2H2O4, H2Ox，有效螯合Ca2+的Brønsted酸）的存在下于50 °C的水中反应15 h后（图2），发现B(OH)3能够有效从酸级萤石（AGF）中捕获氟化物，而且19F和11B NMR光谱鉴定[B-F]产物主要为HBF4和HBF3OH（图3a），同时还观察到痕量（<1%）二氟(草酸)硼酸盐物种HOxBF2。值得注意的是，在这些反应条件下H2Ox的反应效果（产率：96%）远高于酒石酸（2%）、H2SO4（69%）或HCl（60%）。进一步研究显示H2Ox（pKa1=1.3和pKa2=4.1）是最有效的活化剂，其次是克酮酸（pKa1=0.8和 pKa2=2.2）和方酸（pKa1=1.5和pKa2=3.4）。

图2. 草酸协同活化萤石的鉴别。图片来源：Nature 

如图3b所示，作者发现二水合草酸（H2Ox•2H2O）也是一种合适的AGF活化剂，其与二氧化硅（SiO2）在50°C的水中反应15 h后能以97%的总产率获得[Si-F]产物，19F NMR分析显示形成了H2SiF6、H2SiF5(OH)和H2OxSiF4。随后，作者试图通过[Si-F]产物来合成常用的氟化试剂，即将反应混合物过滤并用KOH处理，当用KOH（2 equiv）中和时可生成K2SiF6，而用过量KOH（6 equiv）处理时可得到KFAGF（产率：85%）。类似地，用NaOH或CsOH•H2O处理后分别得到NaFAGF（产率：85%，纯度：94%）和CsFAGF（产率：89%，纯度：96%）；而用四甲基氢氧化铵（6 equiv）处理后得到四甲基氟化铵水合物，后者可转化为用于亲核芳香氟化（SNAr）反应的氟化试剂——四甲基叔戊醇氟化铵[Me4NF·(tAmOH)]AGF（产率：88%）。此外，该策略还可以制备四丁基氟化铵水合物，后者可进一步转化为室温稳定的四丁基四(叔丁醇)氟化铵 [Bu4NF·(tBuOH)4]AGF（产率：71%）。值得一提的是，作者还比较了H2Ox•2H2O和H2SO4与AGF的反应性，发现H2Ox•2H2O比H2SO4的整体反应性更高，这与AGF活化后形成的钙副产物的溶解度相关。另一方面，机理研究表明在没有亲氟Lewis酸的情况下，H2Ox溶解CaF2时确实观察到HF并且建立了平衡（图3c）；而在B(OH)3或SiO2的存在下19F NMR未检测到HF，这说明Brønsted和Lewis酸的协同作用使得萤石能够在温和条件下被活化、防止HF积聚，并能够直接从萤石获取HBF4 (aq.)、KF、NaF、CsF、Me4NF·tAmOH和nBu4NF·(tBuOH)4。 

图3. 来自萤石的氟化试剂和机理研究。图片来源：Nature 

鉴于AGF能够有效转化为HBF4(aq.)、KF和Me4NF·tAmOH，因此作者尝试将这些AGF衍生试剂转化为具有工业价值的氟芳烃，并重点关注那些无法通过使用磷酸盐对AGF进行机械化学活化而获得的氟芳烃。对于Balz-Schiemann化学，在制备HBF4(aq.)之后将亚硝酸叔丁酯添加到芳胺和HBF4水溶液中以形成相应的芳基重氮四氟硼酸盐沉淀，将其分离并随后加热便可释放所需的氟芳烃（图4a），例如：4-溴苯胺和亚硝酸叔丁酯（2 equiv）与AGF衍生的HBF4（HBF4AGF；1.1 equiv）进行反应时得到相应的重氮盐，后者在氯苯中加热至90°C便可以98%的产率得到4-溴氟苯，其是抗抑郁药西酞普兰的关键合成中间体。随后，作者利用该化学反应制备了多种常用于合成有机含氮药物的氟芳烃且产率高达87%，包括立普妥（降胆固醇）、诺氟沙星（抗生素）、雷特格韦（治疗艾滋病毒）、依拉环素（抗生素）、瑞舒伐他汀（预防心血管疾病）、氟苯布洛芬（抗炎）、氟桂利嗪（治疗眩晕）和依折麦布（降胆固醇药物）的前体。此外，该方法还能制备氟吡啶（4、8和13），后者是MK2抑制剂和维利西呱（治疗慢性心衰）等药物以及除草剂clodinafop的构建砌块。对于易于分解的重氮盐，作者开发了一种使用亚硝酸叔丁酯和LiBF4（用 Li2CO3处理HBF4AGF）的一锅法策略，此时无需分离重氮盐即可获得氟芳烃（4和9）。

图4. 萤石制备氟芳烃的范围。图片来源：Nature 

其次，AGF衍生的KF（KFAGF，纯度90%）可以在Me4NCl（5 mol%）和DMSO的作用下实现氯芳烃底物的高效氟化并以良好的产率获得氟芳烃14-17（图4b），同时KFAGF的性能与市售KF（纯度99%）相当。类似地，使用AGF衍生的Me4NF·tAmOH在DMSO（30-80°C）中进行芳香氟代脱硝化反应，以73%-88%的产率获得2,6-二氟苯腈18、4-氟硝基苯19和2-氟苯腈20。最后，作者研究了低品位冶金萤石（metspar）的反应性，结果显示在50°C用B(OH)3和H2Ox•2H2O活化MetsparI（来自中国，85% CaF2）和MetsparII（来自墨西哥，88.98% CaF2）15 h后，分别以83%的总产率得到[B-F]产物HBF4和HBF3OH。另外，metspar与H2Ox•2H2O和SiO2进行反应时分别以53%（KFM(I)）和63%（KFM(II)）的产率获得metspar衍生的KF（KFM）。尽管metspar的纯度有所降低，但使用HBF4M(I)或KFM(I)时仍能以高产率制备氟代芳烃1、14和16。

总结

Véronique Gouverneur教授课题组报道了一种直接从萤石直接制备含氟化合物的温和方法，无需制造氟化氢。具体而言，在草酸存在下，用亲氟的Lewis硼酸B(OH)3或二氧化硅(SiO2)处理酸级萤石（>97% CaF2），这种可规模化的工艺在低于50 ℃的水溶液中进行，可以获取用途广泛的含氟化合物，包括四氟硼酸、碱金属氟化物、四烷基氟化铵和氟代（杂）芳烃，类似的过程也适用于纯度较低的萤石。“几十年来，人们一直在寻找一种不需要生产HF而直接使用CaF2进行氟化化学的解决方案。此项研究提出的方法易于实施、不需要专门的设备，代表了其中重要的一步。”Gouverneur教授表示，“该方法可以在学术界和工业界广泛使用，通过避免HF制造以及实现供应本地化来最大限度地减少碳排放。”[1]

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面）：
Fluorspar to fluorochemicals upon low-temperature activation in water
Immo Klose, Calum Patel, Anirban Mondal, Andrew Schwarz, Gabriele Pupo, Véronique Gouverneur
Nature, 2024, 635, 359-364, DOI:10.1038/s41586-024-08125-1

参考资料：
[1] Fluorspar activated in water under mild conditions
https://www.chem.ox.ac.uk/article/new-route-to-fluorochemicals-fluorspar-activated-in-water-under-mild-conditions


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