Nat. Chem.：烯烃臭氧解的“氮杂”版- 大数跨境

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2024-12-14

导读：Mark Gandelman 教授课题组近日报道了一种通过C=C键断裂将烯烃转化为有价值胺的化学方法，即烯烃“三氮烯解”（triazenolysis）。

烯烃是基础的化工原料，广泛应用于塑料、合成纤维、合成橡胶等领域，也是合成化学领域重要构建砌块，其碳碳双键具有多功能的反应性，可用于合成多种化合物。目前，烯烃常见的官能团化方法包括碳碳双键完全裂解，例如，烯烃复分解反应能够通过金属催化裂解两个初始C=C单元来构建新的C=C结构（图1a），而羰基-烯烃复分解反应则涉及C=C和C=O键的断裂和重构以生成新的烯烃和羰基化合物（图1b）。此外，臭氧解反应也是将烯烃转化为带有C-O结构分子的最典型的转化之一，臭氧断裂烯烃C=C键并通过独特的三氧杂环戊烷中间体A转化为两个相应的C=O键（图1c）。自1905年发现以来，臭氧解已成为分子结构测定和有机合成中不可或缺的一部分，并广泛应用于药物分子、农用化学品和功能材料的合成。相比之下，烯烃臭氧解的“氮杂”版——使用合适含氮试剂，断裂C=C键将烯烃转化为亚胺或胺——却未被深入探索。尽管已有多项研究探讨了烯烃-亚胺复分解，但主要侧重于创建新的C=C键。

近年来，以色列理工学院的Mark Gandelman 教授课题组致力于研究中心N原子上具有相对较低LUMO的 N-杂环nitrenium阳离子的性质及其反应性，并成功合成、结晶了一系列不同的N-H三氮烷C（图1d），但是不饱和芳香族三唑鎓盐D衍生的三氮烷E的稳定性却较差且难以制备（图1e）。在此前研究基础上，Mark Gandelman 教授课题组近日报道了一种通过C=C键断裂将烯烃转化为有价值胺的化学方法，即烯烃“三氮烯解”（triazenolysis）。具体来说，通过triazadienium阳离子与烯烃的(3+2)环加成反应形成相应的三唑啉盐H，H被硼氢化物还原为三氮烷I，再经氢气还原便可自发分解为相应的胺产物（图1f）。实验观察和计算研究均表明“三氮烯解”是一种Lewis酸介导的转化。相关成果发表在Nature Chemistry 上。

图1. 研究背景及本文的设计、条件优化。图片来源：Nat. Chem.

首先，作者选择降冰片烯1.1和三氮烯2.1为模板底物对反应条件进行筛选（图1g），当用NaBH₄还原二氢三唑盐3.1（由2.1的氧化、与1.1的(3+2) syn-加成得到）时并未得到所需产物，仅回收了起始原料；而将溶剂换成THF时能以81%的产率获得三氮烯解产物4.1，同时未观察到N-H三氮烷（I），这可能是由于其直接重排形成4.1，导致底物C=C键断裂以及整体二胺化。进一步优化后获得最佳反应条件：即在NaBH₄（6 equiv）和I₂（1 equiv）的作用下于室温反应10 min，可以85%的产率得到4.1，再用Ni-Raney催化剂进行氢化便可以定量产率转化为更稳定的二胺5.1，从而使得整个序列以一锅法进行。在最优条件下，作者考察了三氮烯的底物范围（图2），结果显示N-芳基的对（5.1-5.6）、间（5.7）、邻（5.8）位带有吸/供电子基团的三氮烯均能兼容该反应，以中等至较好的产率获得相应的对称二胺产物，特别是产物5.4、5.5和5.6还能进行克级规模制备。类似地，该反应还能以良好的产率制备了一系列非对称二胺（5.9-5.23），并且能够耐受氮上的对甲氧基苯基（PMP）取代基（5.10），经选择性脱除便可制备伯胺，其可进一步转化为取代的非对称二胺（如：5.11）。然而，三氮烯2.19和2.20中的硝基和氰基进行反应时会发生原位还原，从而生成相应的三胺5.19和5.20。

图2. 三氮烯解反应底物范围研究。图片来源：Nat. Chem.

随后，作者探索了具有不同程度环张力的环烯烃的底物适用性（图3），结果显示苯基、烷氧基或酯基取代的降冰片烯（1.2-1.5）、杂环烯烃（1.6）、环丙烯（1.7）及其衍生物（1.8-1.12）、环丁烯（1.13）、环戊烯（1.14）及其衍生物（1.17-1.19）、茚（1.15）、苊烯（1.16）甚至丁二烯砜（1.20）均能顺利实现烯烃的三氮烯解，并以中等至较好的产率得到相应的二胺产物（5.25-5.53）。需要指出的是，尽管在少数特殊情况下（如：1.2、1.4和1.15与三氮烯2.1）无法进行步骤3，但是作者在步骤2之后分离并表征了氨基肼4.24和4.26。

图3. 环状烯烃的底物范围。图片来源：Nat. Chem.

如图4a所示，当使用非环状1,1-二苯乙烯1.21进行三氮烯解时，能以45%的产率生成胺5.54。基于此，作者探索了非环状烯烃的底物范围（5.54-5.68），发现各种1,1-二芳基乙烯（1.21-1.23）、其它1,1-二取代烯烃（1.24-1.26）、1,1-二烷基乙烯（1.27）、cis-均二苯乙烯（1.28）以及三取代烯烃（1.29和1.30）甚至四取代烯烃（1.31）都能顺利地转化为所需产物（5.55-5.68），尽管某些底物检测到C=C键断裂的两种产物（5.55.A和B，5.56.A和B，5.63.A和B，5.66.A和B，5.67.A和B）。如前所述，各种环丁烯均适合三氮烯解，但是当将该方案应用于环丁烯1.32或1.33时却观察到不寻常的扩环产物6（图4b），这可能是由于获得的N-H三氮烷L1自发重排产生了预期的二氮杂-Criegee中间体M，经1,6-环化和还原得到产物6。事实上，反应混合物中4-氯苯胺的存在支持了这一假设，同时1,6-环化可能是更有利的途径，这是因为分子内过程的动力学比C=N键还原更快。值得一提的是，当使用吲哚1.34或2,3-二氢呋喃1.35作为烯烃类似物进行反应时，这些杂环的X-C2（X=N，O）键被裂解（图4c，L2→N），这可能是由于BH₃稳定的磺酰胺或醇盐阴离子在中间体L2中发挥了良好的离去基团作用，从而产生了亚胺阳离子N，随后将其还原为产物7。

图4. 非环状烯烃底物范围。图片来源：Nat. Chem.

值得注意的是，本文开发的三氮烯解反应会伴随着副反应（即N-N键断裂产生4#/5#），例如：降冰片烯1.1与三氮烯2.1或2.16进行反应时主要生成所需化合物5，5#仅作为次要产物（图5a、b）。然而，当三氮烯2的芳环上带有吸电子基团时，不期望途径变得更有利（图5c、d）；但如果使用烷基芳基三氮烯2.21时副产物5#的量可以忽略不计（图5e）。此外，大位阻三氮烯2.9和降冰片烯1.1进行反应时仅观察到唯一的不期望产物（图5f），而环丙烯1.7与2.9的反应情况则相反（图5g），这表明环张力对该策略中环状体系反应的重要性。虽然环戊烯1.14具有良好的反应选择性，但类似的五元环底物1.20却表现出相反的选择性（图5h、5i），同时张力较小的环烯烃（如：1.36-1.38，图5j-l）、单取代无环烯烃（1.39和1.40，图5m和5n）、二烷基取代的trans-4-辛烯（1.41，图5o）在标准或其它反应条件下未得到所需的三氮烯解产物。与其trans-异构体相反（图5q），cis-二苯乙烯能以低产率生成所需产物（图5p）。1,1-二芳基乙烯1.22和类似烯烃进行反应时以中等产率生成唯一的三氮烯解产物（图5r），作者将其归因于第一步环加成反应结果不佳。尽管如此，1,1-双环己基乙烯1.27仍生成了具有中等选择性的混合物（图5s），而四取代张力烯烃1.31仅生成所需产物（图5t）。

图5. 各种烯烃和三氮烯的反应选择性研究。图片来源：Nat. Chem.

如图6a所示，作者提出了三氮烯解反应的可能机理：首先，三氮烯2.2在^tBuOCl和KPF₆的作用下转化为triazadienium 8，8与降冰片烯1.1进行(3+2)环加成反应并生成nitrenium盐3.2，其被NaBH₄还原为相应的三氮烷9。由于这种三氮烷可能是不稳定的，因此其可能会发生逆环加成并在单个分子中产生亚胺官能团和二氮杂-Criegee两性离子（即物种10），被溶液中的NaBH₄进一步还原便可得到产物4.2。或者，三氮烷9可以与原位生成的BH₃-THF络合物反应并得到加合物11，11可以通过逆环加成进行重排并生成BH₃稳定的中间体12，其进一步被还原便能得到产物4.2。为了评估这两种途径的可能性，作者对9→10和11→12的开环步骤以及9→11的转化进行了密度泛函理论（DFT）计算（图6b），结果显示与9→10的转化相比，BH₃介导途径能垒较低（ΔG^≠=25.7 kcal mol^-1）且该过程是放热的。事实上，中间体10带负电荷且该电荷也部分存在于TS1中，而BH₃作为Lewis酸可以稳定该电荷并降低动力学能垒。此外，通过10和12之间的能量差异可以清楚地观察到BH₃络合对重排产物的稳定作用，这与实验观察结果相一致。

图6. 可能的机理及DFT计算。图片来源：Nat. Chem.

总结

Mark Gandelman 教授课题组报道了一种通过完全断开C=C键将烯烃转化为有价值胺的方法，即烯烃“三氮烯解”（triazenolysis）。通过triazadienium阳离子与烯烃的(3+2)环加成反应形成相应的三唑啉盐，再被硼氢化物还原为三氮烷，经氢气还原后便可自发分解为相应的胺产物。此外，DFT计算表明BH₃在三氮烯解反应中起着重要作用：硼烷充当Lewis酸，介导该过程并使反应更快、更具选择性。

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