Chem：肟的不对称还原，试试这个超分子四面体笼- 大数跨境

X-MOL资讯

2025-01-26

导读：加州大学伯克利分校F. Dean Toste教授课题组利用吡啶硼烷为还原剂辅因子，成功地实现了对映体纯Ga4L612-主体催化的芳香族、杂芳香族和脂肪族肟的不对称还原反应

在过去的几十年里，不对称催化已成功应用于合成天然产物、药物分子、生物活性分子和功能材料等领域。尽管酶定向进化和蛋白质工程以及手性小分子催化取得了一系列进展，但是它们在不对称催化中的广泛应用仍然存在一定的局限性。相比之下，超分子化学在不对称催化中的应用利用了主体分子通过各种非共价和静电相互作用稳定空间受限腔内反应中间体和构象的能力，因此超分子主体可以利用酶和手性小分子催化剂体系的优势，在非共价相互作用丰富的合成微环境中与多种底物结合，是传统不对称催化剂平台的有益补充（图1A）。然而，不对称超分子催化在很大程度上仍未得到充分研究，现有的少数报道多关注已知的手性小分子催化剂掺入主体骨架或包封在外消旋或非手性主体内时，主体分子影响反应性和选择性的能力，但是这种方法严重依赖于小分子催化剂通常使用的共价键来活化。此外，缺乏手性小分子催化剂的对映体纯超分子主体提供了一种具有独特对映诱导模式的替代催化骨架——即反应性和选择性仅通过腔内非共价主体-客体相互作用来驱动。

近日，美国加州大学伯克利分校（UC Berkeley）的F. Dean Toste教授课题组利用吡啶硼烷为还原剂辅因子，成功地实现了对映体纯Ga₄L₆^12-主体催化的芳香族、杂芳香族和脂肪族肟的不对称还原反应（图1B），高对映选择性地构建了一系列手性羟胺，并且反应过程中不发生N-O键断裂。此外，反应范围、机理研究以及数据科学分析表明客体识别和对映体诱导对空间和电子效应都高度敏感。值得一提的是，通过优化主体腔内主体、肟和还原剂之间的相互作用，即使是先前未报道的吡啶肟也能实现高对映选择性（>99% ee）。相关成果发表在Chem 上。

图1. 不对称超分子催化剂的特点。图片来源：Chem

首先，作者选择吡啶硼烷1a为还原剂筛选了对映体纯Ga₄L₆^12-主体I催化苯乙酮肟2a和2-戊酮肟2b的不对称还原反应条件，结果显示2a能以97% ee值得到所需的(S)-1-苯基乙基羟基胺3a（图2A）；而2b则以51% ee值得到(S)-N-(戊烷-2-基)羟胺3b（图2B）。此外，对照实验表明没有主体I时无法获得产物，同时反应发生在主体腔内而非主体外部。在最优条件下，作者考察了肟的底物范围（图2C），结果显示邻位（2k-2n）、间位（2o-2s）和对位（2t、2u）带有不同基团以及具有较长脂肪族侧链（2v、2w）的芳基肟（(E):(Z)异构体混合物）、双环茚酮肟（2x）、四氢萘酮肟（2y）甚至杂芳环肟（2z-2af）均能兼容该反应，以中等至优异的产率和对映选择性获得相应产物，尽管使用肟醚（2j）进行反应时会显著降低产率和对映选择性。其次，作者还探索了脂肪族肟的底物适用性，发现线性脂肪族肟（2c-2e）通常比空间位阻更大的支链（2f和2g）或环状（2h）脂肪族肟具有更高的产率和对映选择性，而且随着肟中烷基链长度的增加（2b、2d和2e），反应性和对映选择性均降低，这表明较小的肟能够更好地捕获主体腔内的有利相互作用。鉴于芳基肟醚和非甲基酮衍生的肟反应性较差或中等，作者认为在肟周围增加位阻可能会阻碍选择性，同时在D₂O中进行的¹⁹F-NMR滴定实验证实了这一假设，这些结果说明肟形状，特别是相对于肟官能团周围的空间位阻，确实可能对主体中的对映体诱导很重要。

图2. 反应控制和底物范围。图片来源：Chem

为了进一步探究反应机理，作者进行了一系列实验，具体而言：1）可变时间归一化分析表明反应在主体中是一级相关；2）与吡啶硼烷非常相似，肟与I的¹H-NMR表明在没有吡啶硼烷的情况下在NMR时间尺度上发生快速客体交换，这表明肟在主体内结合不强；3）在H₂O或D₂O中进行还原时观察到一级溶剂动力学同位素效应（KIE，图3B），在一锅法分子间竞争实验中观察到2a和2z的弱一级KIE（图3C），而在平行竞争实验中没有观察到KIE（图3D），这些结果说明先对质子化肟进行速率决定性封装，然后是不可逆的氢转移以提供所需的羟胺；4）最佳转化需要化学计量或超化学计量的1a，这表明吡啶硼烷在释放前仅提供一个氢以再生空主体，同时整个反应过程中观察到H₂释放以及反应结束时吡啶的回收也支持了这一分析；5）将(Z)-2m置于标准条件下进行反应时获得了<5%的羟胺和未反应的肟（94% [Z]），这与(E)-异构体是唯一的反应性物种相一致（图3E），并且异构化最少或无异构化。将(Z)-2a置于标准条件下进行反应时能以较好的产率形成羟胺3a，并且对映选择性与使用(E):(Z)混合物时相当，同时还回收了1:1 (E):(Z)-2a，这说明肟异构化可能发生。另外，(E)-2a和2z也能以与(E):(Z)混合物相当或更高的对映选择性形成羟胺，但是没有回收到(Z)-肟，这说明在反应过程中仅发生(Z)→(E)异构化。总之，这些结果表明主体催化异构化有助于将肟混合物导向反应性更强的(E)-异构体，而反应速度相对较慢的(Z)-异构体有可能同时发生反应且对映选择性较低。肟2m和2w似乎是这种情况的例外，因为在肟异构体之间几乎没有观察到异构化，因此观察到的对映选择性降低很可能是由于主体腔内(E)-肟、还原剂和主体之间的不同相互作用而非肟异构体的竞争反应性。

图3. 机理分析。图片来源：Chem

接下来，作者基于数据科学分析来帮助阐明重要的反应特征（图4A、4B）。在分析观察到的相关性时，作者注意到较长的分子长度和受阻较小的肟都有助于更大的对映体诱导。鉴于这两个变量通常描述空间特性，这些发现为客体大小和形状对于主体介导的对映体诱导很重要的假设提供了数据支持。其次，为了探究肟和吡啶硼烷之间的潜在相互作用，作者计算了肟底物和吡啶探针分子之间的相互作用能，结果显示肟基态sterimol_L也与吡啶和底物之间的相互作用能相关（R²=0.66）。为了进一步明确这些非共价相互作用的性质，作者使用选定的一组肟测试了具有不同立体电子分布的吡啶硼烷（1a-1e），同时还计算了每种吡啶衍生物与相应肟的质子化(E)-异构体的构象玻尔兹曼分布的相互作用能，发现吡啶基肟2ae（R²=0.77；图4C）的对映选择性和相互作用能之间呈正相关，这表明电子效应主导了该肟的选择性决定相互作用；而肟2k则观察到吡啶硼烷还原剂的埋藏体积与对映选择性之间存在负相关性（R²=0.87；图4D），进而说明空间效应对该肟的选择性可能更为重要。总之，这些相关性与实验观察结果相一致，强调了立体和电子特征对主腔内客体相互作用的重要性，并强烈表明对对映选择性重要的相互作用可能因底物而异。

图4. 通过数据科学和Hammet型分析探究对映诱导中涉及的相互作用。图片来源：Chem

总结

F. Dean Toste教授课题组报道了对映体纯Ga₄L₆^12-超分子主体在温和条件下将芳香族、杂芳香族和脂肪族肟不对称还原为羟胺的反应，高对映选择性地构建了一系列手性羟胺，并且反应过程中不发生N-O键断裂。此外，底物范围和机制研究与数据科学分析相结合，证明了客体大小和形状在与主体相互作用中对对映选择性的重要性。毫无疑问，该反应的范围，加上本文描述的机理和统计框架，凸显了超分子主体在不对称催化中的潜力，并为进一步探究这些系统中的对映诱导提供了基础。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面）：

Probing enantioinduction in confined chiral spaces through asymmetric oxime reductions

Elizabeth D. Heafner, Andrew L. Smith, Cristina V. Craescu, Kenneth N. Raymond, Robert G. Bergman, F. Dean Toste

Chem, 2024, DOI: 10.1016/j.chempr.2024.11.006

导师介绍

F. Dean Toste

https://www.x-mol.com/university/faculty/42

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