环丙基甲基碳阳离子化学，助力Azorellane类首次合成- 大数跨境

X-MOL资讯

2025-01-25

导读：美国宾夕法尼亚大学Dirk H. Trauner和加利福尼亚大学戴维斯分校Dean J. Tantillo等研究者，以计算化学为指导，开发了一种复杂二萜azorellolide的简明高效仿生合成方法

仿生合成是指在没有生物催化剂的情况下模拟生物合成途径和模式的合成过程。目前，化学家利用反应串联来实现仿生合成，包括：1）涉及周环反应（如：电环化和环加成）的串联，这可以显著增加产物的立体化学和拓扑复杂性；2）线性聚烯烃前体通过阳离子串联进行环化，从而快速构建复杂的多环萜类化合物骨架，模仿其生物合成。另一方面，环丙基甲基（CC）/环丁基（CB）/高烯丙基（HA）阳离子在角鲨烯的生物合成中广为人知，但在生物合成环化的最后阶段却鲜有研究。原则上，这些阳离子可以作为快速相互转化的离散物种存在，也可以代表共振结构（bicyclobutonium ions）。如果它们的四个碳原子都可区分，那么这些阳离子与亲核试剂或碱的反应性可能会非常复杂（图1A），最多可以形成三个CC、三个CB和六个HA阳离子，这些阳离子在亲核捕获后会产生离散的区域异构体，立体异构体的可能性使情况更加复杂。在自然界中，CC/CB/HA阳离子的选择性捕获是通过萜烯合酶实现的，想要用不太复杂的催化剂模拟该过程存在巨大挑战。

近日，美国宾夕法尼亚大学Dirk H. Trauner和加利福尼亚大学戴维斯分校（UC Davis）Dean J. Tantillo等研究者，以计算化学为指导，开发了一种复杂二萜azorellolide的简明高效仿生合成方法（图1B），关键之处在于羧酸盐对环丙基甲基阳离子的分子内捕获。需要指出的是，该策略的成功实施是通过酸催化β-内酯异构化与I型dyotropic重排反应的竞争实现的。相关成果发表在J. Am. Chem. Soc.上。

图1. CC/CB/HA的简化视图及其与亲核试剂的反应。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

Azorellolide是从Azorella属开花植物中分离出来的二萜类天然产物（图2A），具有5/6/6/3骨架并带有额外的δ-内酯，同时含有七个立体中心，其中三个是季碳中心。该家族的其它成员包括dihydro azorellolide、13α/β-OH azorellane和azorellanol。azorellanes通常与多烯二萜（如：mulinenic酸或异mulinenic酸）一起分离，这些多烯二萜的特征是具有氧化的5/6/7骨架。如图2B所示，azorellolide可能的生物合成途径如下：首先，香叶基-芳樟基焦磷酸（GLPP）环化、伴随着甲基和氢迁移可以得到HA阳离子1，再与CC阳离子2形成平衡。接着，用水捕获2可得到13α和/或13β-OH azorellane，再通过角甲基氧化产生羧酸3，羧酸3离子化为HA阳离子4，4与CC阳离子5保持平衡，最后5被分子内羧酸淬灭便可得到azorellolide。

图2. 代表性azorellane类天然产物及其可能的仿生合成。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

随后，作者通过量子力学计算评估了末端阳离子的相互转化及其亲核捕获过程（图3），发现HA阳离子4的能量比CC阳离子5高+5 kcal/mol，而且5中羰基内酯化后形成质子化azorellolide 6，这是发现的能量最低的碳正离子（ΔG_rel = −14.8 kcal/mol）。相比之下，通过亲核捕获4形成的质子化β-内酯7的能量明显高于其前体（ΔG_rel = +3.1 kcal/mol）。另外，计算显示4→5以及5→6的过渡态能量均很低，进而导致这些物种在室温下瞬间相互转化。值得一提的是，作者还计算了四种可能产物的相对能量，即β-内酯8和9（源自HA离子）、δ-内酯10（源自假设的CB离子）和δ-内酯azorellolide，发现azorellolide的能量最低。

图3. 分子内策略的实施。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

接下来，作者尝试制备碳正离子4的合适前体（即相应的叔醇化合物17，图4），具体而言：市售维生素D₂经氧化降解、还原得到仲醇11，再用Bobbitt发展的氧铵盐氧化11得到酮12，经区域选择性去质子化、与Manders试剂反应得到β-酮酯，然后与甲基乙烯基酮（MVK）进行非对映选择性Michael加成反应得到具有第二个季碳立体中心的中间体13，该过程必须仔细监测反应以避免异构化为热力学更稳定的cis-hydrindanone。然后，使用Nysted试剂和Ti(OiPr)₂Cl₂对13中空间位阻较小的甲基酮进行选择性烯化并以69%的产率得到烯烃14，再在Barbier发展的条件下实现酮的烯丙基加成并得到二烯15，其发生关环复分解反应得到具有5/6/7 mulinane骨架的羟基酯16（X-射线衍射分析证实其结构），最后16在过量LiCl和DMF的作用下于120 °C进行水解便可得到所需的羟基酸17（产率：66%），同时回收起始原料16（16%）。随后，作者尝试在各种酸性条件下将17脱水转化为azorellolide，但是都以失败告终，这可能是由于17中叔醇与羧酸形成分子内氢键所致。例如：1）在高温下用对甲苯磺酸处理17只会导致羧酸加成到双键上并得到内酯18，18进一步加热导致叔醇消除并得到四取代烯烃19，同时在复杂混合物的¹H NMR中观察到痕量azorellolide；2）在1:1 HFIP: DCM中用TMSOTf处理17会导致羧酸加成到双键上、叔醇离子化、氢迁移、甲基迁移和消除并得到含有双键异构体的内酯20，X-射线晶体学证实其结构。

图4. 环化前体的制备和环化尝试。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

受图3所示计算结果的启发，作者决定专注于张力内酯的异构化而非消除反应。为此，他们使用混合羧酸-磺酸酐来活化羟基酸17（图5），并以95%的产率合成了β-内酯8（X-射线衍射分析证实其结构）。接着，作者在各种条件下研究了β-内酯8异构化为azorellolide的过程，结果显示暴露于Lewis酸（如：BF₃·Et₂O、Zn(OTf)₂、Sc(OTf)₃、(C₆F₅)₃B）中可将其异构化为γ-内酯21，这可以视为I型dyotropic重排。然而，21的单晶X-射线结构显示在这些条件下没有得到azorellolide。

图5. 通过β-内酯8仿生合成azorellolide。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

相比之下，用一系列强质子酸处理8 时会产生azorellolide作为主要产物，同时伴有不同量的δ-内酯19和γ-内酯21（图6）。最初，作者发现将8置于5 equiv 4-氯苯磺酸中可获得20%的azorellolide，因此作者系统地探索了磺酸的电性，发现带有吸电子基团的磺酸（如：2-硝基-4-三氟甲基苯磺酸）会使azorellolide 的产率降低至14%，导致19占主导地位；而苯磺酸有助于azorellolide 的形成（产率：30%），同时带有供电子基团的磺酸（如：4-甲氧基苯磺酸）对所需的重排反应几乎没有影响。进一步优化显示在2-溴-4-三氟甲基苯磺酸和甲苯：MeCN 混合物（5:1）为溶剂的条件下进行重排时，能以39%的产率得到azorellolide，而三氟乙醇（TFE）和对甲苯磺酸酐（Ts₂O）可将azorellolide的分离产率提高至48%（51% BRSM）。最后，作者借助量子力学计算来解释这些结果（图5）。对于质子和Lewis酸促进的重排，预计初始开环至22/4之后会进行协同的1,2-H 迁移/C-O键形成，从而使这些反应成为逐步dyotropic过程。在萜烯生物合成中，分步和协同但异步dyotropic重排都会发生，并且β-内酯8（ΔG_rel= +12.6）异构化为γ-内酯21（ΔG_rel = +0.4）在热力学上非常有利。然而，虽然预测这种转化在酸性条件下是可逆的，但在Lewis酸下不可逆，因此只有使用质子酸才能大量形成azorellolide，这是因为其稳定性略高于21。

图6. 条件筛选及最佳重排条件。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

总结

本文从已知的 hydrindanone（从市售原料开始，需要12步合成）出发，经8步转化合成了复杂的二萜azorellolide，这也是azorellane类成员的首次合成。该反应的关键之处在于张力β-内酯（8）异构化为azorellolide的过程中一步法形成了三个立体中心，包括一个季碳立体中心。

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