物构所房新强课题组JACS：铜催化的1,1,2,2-四取代供体-受体环丙烷的不对称亲核开环反应合成α-叔胺- 大数跨境

物构所房新强课题组JACS：铜催化的1,1,2,2-四取代供体-受体环丙烷的不对称亲核开环反应合成α-叔胺

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2025-01-03

导读：中国科学院福建物质结构研究所房新强课题组一直致力于铜催化酯类分子的新型反应模式开发。通过巧妙利用反应过程中即时生成的亚联烯基铜中间体，该课题组开辟了一条通往多种非传统炔丙基取代反应的新途径。

自上世纪70至80年代Wenkert与Reissig开创性的研究成果问世以来，供体-受体环丙烷（DACs）领域便在全球范围内引发了学术界的广泛关注与研究热潮，极大地推动了现代合成化学领域的进步。DACs因其相邻的供电子和吸电子基团导致的较高环张力和高度极化的碳-碳键，成为了有机合成中不可或缺的三碳结构单元。已知的DACs转化类型包括环加成反应、亲核试剂诱导的开环反应以及重排反应，这些方法为构建复杂结构，包括天然产物，提供了高效且迅速的合成策略。特别是，在过去十年中，利用DACs的催化不对称转化技术取得了飞速发展。Lewis酸催化作为一种广泛应用的策略，已在不对称开环和环加成反应中发挥了重要作用，这一点可以从Sibi、Johnson、Tang、Waser、Feng、You等众多研究团队的工作中看到（图1a，eq 1）。Jorgensen、Lupton等研究团队也报道了通过双功能硫脲、仲胺或N-杂环卡宾催化含酮或醛DACs的反应，成功获得了多种环加成产物（图1a，eq 2）。此外，在Tsuji和Trost的引领下，乙烯基环丙烷作为DACs的一个重要子类，已被广泛应用于各种对映选择性环化加成和开环反应中（图1a，eq 3）。最近，DACs的不对称自由基反应也作为一种新的合成策略崭露头角，进一步拓宽了该领域的研究范围。

1,1,2,2-四取代DACs的反应会生成具有四取代立体中心的产物，这些产物在合成相关复杂功能分子方面极具价值。然而，高效催化1,1,2,2-四取代DACs的不对称转化仍然是一个未解难题（图1b）。这些挑战主要源于含两个邻位供体的环丙烷具有较大的空间位阻并使得开环反应变得迟缓。

中国科学院福建物质结构研究所房新强课题组一直致力于铜催化酯类分子的新型反应模式开发。通过巧妙利用反应过程中即时生成的亚联烯基铜中间体，该课题组开辟了一条通往多种非传统炔丙基取代反应的新途径。近期，他们运用这种独特的反应性，实现了供体-受体环丙烷化学领域中复杂季碳立体中心的高效构建。含有末端炔烃的四取代DACs在苯胺的作用下，能够高效且对映选择性地发生亲核开环反应，生成一系列高价值的α-叔胺产物（图1c），这为传统Lewis酸催化路径提供了有力的补充。铜联烯亚甲基中间体I及其1,3-两性离子共振结构II扮演着至关重要的角色。产物富含胺基、炔烃和酯基等功能团，为后续的多样化化学转化提供了广阔空间，特别是在含氮生物活性化合物及药物的不对称合成方面展现出巨大潜力。例如，图1d中展示的α-叔胺、吡咯烷及吡咯烷酮化合物，具有多种生物活性，包括S1P或σ-1受体激动剂、抗HIV-1药物、速激肽受体拮抗剂等，其中不少已是专利药物候选，而曲美布汀更是已被批准上市用于解痉治疗。

图1. 研究背景介绍。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

富电子及缺电子芳基胺、2-氨基苯酚、4-氨基苯酚等均能与DACs反应，以较高的产率和对映选择性得到产物。同时，作者还考察了不同R¹基团的DACs，以及R¹和R²基团同时变化的情况，反应均不受影响（图2）。

图2. 反应的底物适用范围。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

利用天然产物衍生的底物，作者成功实现了相关的后期修饰（图3）。例如，他们发现含有氨基香豆素、白藜芦醇、普鲁卡因和薄荷醇的底物均能发生反应，以高至优异的对映选择性或非对映选择性生成相应的α-三级胺（图3，3am-3ap）。

图3. 天然产物及生物活性类分子的反应。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

使用1.5g的1a进行反应，可以以96%产率和95% ee值得到3b（图4a）。3h经金催化环化-内酯化，以87%的产率、4:1 dr、98%的ee值得到4a（图4b）。3b去保护、环化得4b，4b可以与多种亲电试剂进行反应（图4c）。

图4. 克级规模反应及合成应用。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

他们同时完成了多种相关生物活性分子的不对称全合成。如：利用手性3b作为原料，合成了潜在镇静催眠药6b（图5a）和药物前体7i（图5b），以及β-连环蛋白治疗剂8e（图表5c）。

图5. 生物活性分子的合成。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

为进一步研究该反应机制，他们进行了一系列控制实验。如图6a所示，当使用非末端炔烃底物进行反应时，反应不能发生，这表明末端炔基的重要性。此外，当末端炔烃含有70%的D时，产物3a中不含任何D原子。这一结果表明末端炔基可能参与了反应。非线性效应实验表明铜-配体单体可能是潜在的活性催化物种（图6b）。此外，动力学研究表明，该反应对于铜催化剂和胺亲核试剂均为一级反应，而对于底物1a则为零级反应（图6c）。这些结果表明，铜催化的开环和胺介导的亲核进攻是反应的决速步。此外，他们发现Lewis酸难以催化该类反应。

图6. 控制实验和机理研究。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

根据上述实验，他们提出了反应的可能机理。首先，Cu^II-配体复合物被体系中的叔胺或苯胺还原为Cu^I物种。然后，Cu^I催化剂在碱性条件下与1a反应，生成铜乙炔中间体int-I，该中间体经历环打开过程释放两性离子中间体int-II，其共振结构为int-II'。接下来，苯胺以手性选择的方式进攻int-II，生成中间体int-III，经质子化后生成3a。图7b展示了反应手性诱导的可能过渡态。TS-I由于空间位阻较小而有利于(S)-3a的形成；相反，由于酯基与配体上的异丙基（ⁱPr）之间的阻碍作用，生成 (R)-3a的可能性较小。

图7. 推测反应机理。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

相关成果于近期发表于J. Am. Chem. Soc.，博士生兰首昂和硕士生崔琴琴是论文的共同第一作者，物构所房新强研究员、石河子大学顾承志教授及广东省中医院刘敬功为共同通讯作者。这一工作得到了国家自然科学基金、福建省自然科学基金、中科院先导项目、海西院十四五计划的支持。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面）：

Copper-Catalyzed Asymmetric Nucleophilic Opening of 1,1,2,2-Tetrasubstituted Donor-Acceptor Cyclopropanes for the Synthesis of α-Tertiary Amines

Shouang Lan, Qinqin Cui, Defu Luo, Siyu Shi, Chengyang He, Shengyu Huang, Chao Xu, Lili Zhao, Jinggong Liu,* Cheng-Zhi Gu,* Shuang Yang, Xinqiang Fang*

J. Am. Chem. Soc., 2024, DOI: 10.1021/jacs.4c14944

导师介绍

房新强

https://www.x-mol.com/university/faculty/22977