(Aza)-Reformatsky反应是一类经典的有机人名反应，是构建碳-碳键、合成β-羟基/氨基羰基化合物的重要手段。在传统过渡金属催化不对称(aza)-Reformatsky反应时，必须使用过量的还原剂。
四川大学冯小明教授团队近几年在不对称光催化领域取得了重要进展。在光照条件下，通过单一手性Lewis酸（冯催化剂）催化碳-氧或碳-碳双键（J. Am. Chem. Soc. 2022, 144, 22140; Angew. Chem. Int. Ed. 2022, 61, e202203374; CCS Chem. 2023, 5, 2101; J. Am. Chem. Soc. 2024, 146, 23457; Nat. Commun. 2024, 15, 10866; CCS Chem. 2025, 7, 573）的直接激发，实现了烯烃和羰基化合物的系列不对称转化。近期，他们利用手性双氮氧/钪(III)配合物（冯催化剂）实现了亚胺与α-碘代酮的不对称aza-Reformatsky反应。值得注意的是，该反应通过手性Lewis酸辅助亚胺激发，实现了电子/碘转移，在无需加入还原剂的情况下，实现了自由基历程的碳-碳键偶联（图1）。
图1. 不对称aza-Reformatsky反应研究现状及课题提出。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.
作者以肉桂醛衍生的亚胺与α,α-二氟-α-碘代苯乙酮为标准底物，在确定最优反应条件后，考察了底物的普适性（图2）。发现一系列肉桂醛和苯甲醛衍生的亚胺以及二氟碘代苯乙酮类底物均能够反应体系下兼容。同时，作者利用该方法还实现了几个药物分子的后期修饰。
图2. 底物扩展。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.
为进一步考察产物的有用性，作者对产物进行了衍生和生物活性测试（图3）。诸如甲基化、脱保护基、还原以及分子内环化等产物衍生均能够以较好结果得到目标产物。同时，通过细胞测试发现部分催化产物对人肝癌细胞具有一定的生物毒性，可能作为潜在的先导化合物。
图3. 产物衍生化及生物活性测试。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.
接下来，作者做了一系列机理研究（图4）。首先，紫外-可见吸收光谱显示手性Lewis酸的加入显著促进了底物红移；且通过循环伏安法与荧光发射光谱实验发现底物1a的激发态还原电势（E0red*= +1.24 V vs. Ag/AgCl in CH3CN）明显升高，能够与底物2a（E0ox = +1.14V vs. Ag/AgCl in CH3CN）发生单电子转移；自由基捕获实验证明反应包含α-羰基碳自由基物种；利用1H 和19F NMR实验，确定了氮碘中间体的存在。此外，量子产率（Φ = 0.00337）以及核磁实验排除了链增长和EDA复合物的反应机理。基于此，提出了可能的反应机理（图5）。
图4. 反应机理研究。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.
图5. 机理循环。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.
综上所述，冯小明教授团队利用可见光/手性Lewis酸协同催化策略，实现了首例aza-Reformatsky反应，打破了传统方法需使用还原剂的限制，高对映选择性地合成了一系列含偕二氟骨架的手性β-氨基酮化合物。利用该策略，有望发展更多不对称催化新反应，实现热催化条件下难以实现的转化。
相关成果近期发表在Angew. Chem. Int. Ed.上，四川大学博士研究生江明一为本文第一作者。冯小明院士、刘小华教授、曹伟地教授为共同通讯作者。该工作得到了国家自然科学基金的经费支持。
原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面）：
Reductant-Free Enantioselective Aza-Reformatsky Reaction Enabled by Synergistic Visible Light Photocatalysis and Lewis Acid Catalysis
Mingyi Jiang, Zengcheng Yu, Linhan Yang, Fei Wang, Weidi Cao, Xiaohua Liu, Xiaoming Feng
Angew. Chem. Int. Ed., 2025, DOI: 10.1002/anie.202500756
导师介绍
冯小明
https://www.x-mol.com/groups/feng_asl_shenzhen
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