【有机】西湖大学王兆彬团队JACS：铬金属自由基催化的不对称环丙烷化反应- 大数跨境

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2025-03-03

导读：西湖大学化学系王兆彬团队在发表了一项突破性研究成果，题为“铬金属自由基催化α,β-不饱和酰胺与α-硼基、α-硅基二溴甲烷的不对称环丙烷化反应”。

近日，西湖大学化学系王兆彬团队在国际化学领域期刊《美国化学会志》（Journal of the American Chemical Society）上发表了一项突破性研究成果，题为“铬金属自由基催化α,β-不饱和酰胺与α-硼基、α-硅基二溴甲烷的不对称环丙烷化反应”。该研究基于Cr(II)金属自由基催化体系，实现了高效、高选择性的环丙烷化反应，为合成具有三个连续手性中心的环丙烷提供了一种全新的方法。

近年来，王兆彬团队一直致力于铬、钛金属催化研究，已实现一系列铬催化的涉及自由基中间体的不对称羰基加成反应 (Angew. Chem. Int. Ed. 2022, 61, e202117114; ACS Catal. 2022, 12, 11152; ACS Catal. 2023, 13, 3170; J. Am. Chem. Soc. 2023, 145, 20775; Angew. Chem. Int. Ed. 2024, 63, e202406109)。通过进一步将铬催化和光氧化还原催化结合，使用烯烃、共轭二烯、联烯或者C-H键作为烷基自由基前体，实现了对羰基化合物的不对称加成反应 (Nat. Commun. 2022, 13, 5036; Sci. China Chem. 2024, 67, 1589; Chem. 2024, 10, 998; J. Am. Chem. Soc. 2024, 146, 5316; Angew. Chem. Int. Ed. 2024, 63, e202413198. )。此外，课题组一直关注钛、铬催化的选择性环丙烷化反应并取得一定进展 (J. Am. Chem. Soc. 2022, 144, 7889–7900; Angew. Chem. Int. Ed. 2023, 62, e202305987)。

环丙烷因其独特的三维刚性结构，在药物分子中广泛存在，例如(−)-tranylcypromine、(+)-ambruticin S和norcoronatine等高价值药物分子都含有环丙烷结构。这种结构能够显著增强生物活性分子的结合亲和力和特异性，因此在药物开发中备受关注。然而，传统的不对称环丙烷化反应大多依赖于稳定的卡宾中间体，对于α-硼基和α-硅基等较不稳定的卡宾中间体的合成能力有限。王兆彬团队的这项研究突破了这一限制，通过Cr(II)的金属自由基催化体系，实现了从α,β-不饱和酰胺到手性环丙烷分子的高效转化。

图1. 环丙烷的重要性与研究背景

目前，传统方法通常依赖于过渡金属催化的协同环丙烷化反应，而王兆彬团队开发的新方法则通过自由基机制实现环丙烷化。这种自由基机制不仅能够兼容多种官能团，还能在温和条件下高效进行，生成具有高对映选择性和非对映选择性的环丙烷产物。

图2. α-硼基二溴甲烷反应体系反应的底物普适性与实验结果

研究团队测试了多种α,β-不饱和酰胺和α-硼基二溴甲烷衍生物，结果表明，该方法不仅适用于多种肉桂酰胺衍生物，还能兼容多种官能团，如氯、溴、三氟甲基等，展现出广泛的底物适用性。实验结果显示，反应在60 °C下能够高效进行，生成的环丙烷产物具有高对映选择性和非对映选择性。例如，使用BpinCHBr₂作为前体时，反应能够以97%的收率和11:1的非对映选择性生成目标产物，ee值可达91%。

图3. α-硅基二溴甲烷反应体系反应的底物普适性与实验结果

实验结果表明使用α-硅基二溴甲烷作为前体时，该方法同样适用于多种硅基取代的二溴甲烷，生成的环丙烷产物具有高立体选择性。例如，使用TBS保护的硅基二溴甲烷时，反应能够以最高96%的收率生成目标产物，ee值最高可达98%。这一发现不仅丰富了环丙烷化反应的类型，还为合成具有多个手性中心的复杂分子提供了新的策略。有趣的是，在反应过程中观察到独特的立体化学现象：当 (Z)-2a等顺式烯烃参与反应时，烯烃的顺式构型得以完整保留至环丙烷产物中；而与之形成鲜明对比的是，当 (Z)-2a等反式烯烃参与反应时，其反式构型会发生翻转，最终以顺式构型保留在环丙烷产物中。这类立体化学现象在手性环丙烷的合成中实属罕见。基于该现象，该方法还成功实现了从E/Z混合烯烃的立体汇聚式合成。这种立体汇聚式合成的优势在于，反应能够从混合烯烃出发，生成具有单一立体构型的环丙烷产物，极大地简化了合成步骤，提高了合成效率。

此外，该方法还具有良好的放大性。实验中，反应能够直接放大至克级规模，而不会损失反应效率。例如，合成产物4a时，反应能够在1.20 g的规模下以82%的收率进行，ee值可达92%。这表明该方法不仅在实验室条件下表现出色，还具有潜在的工业应用价值。

图4. 手性环丙烷产物的后续转化实验

图4展示了手性硼取代环丙烷产物的后续转化实验。例如，通过乙烯基溴化镁和碘的反应，该团队成功实现了烯烃化产物的高效合成。此外，他们还通过无金属的Csp²-Csp³偶联反应，进一步证明了该方法在合成复杂分子中的强大潜力。这些实验验证了该方法在合成复杂分子中的实用性和潜力，为后续的药物开发和有机合成提供了新的思路。

图5. 反应机理研究

通过一系列实验和计算研究，该团队揭示了反应的关键中间体和反应路径。实验结果表明，反应中可能形成了α-Cr(III)-烷基自由基中间体，这一中间体的存在使得反应路径与经典的协同环丙烷化反应截然不同。此外，该方法还具有从E/Z混合烯烃实现立体汇聚式合成的优势，进一步拓展了其在复杂分子合成中的应用潜力。

图6. 理论计算研究

计算研究进一步支持了实验结果。通过密度泛函理论（DFT）计算，该团队发现反应的自由能路径符合自由基加成/取代机制。计算结果表明，α-Cr(III)-烷基自由基中间体在反应中起到了关键作用，自由基加成步骤是反应的立体选择性决定步骤。这些研究结果不仅为理解反应机制提供了重要依据，还为优化反应条件和设计新的反应体系提供了理论支持。

小结

该研究通过Cr(II)基的金属自由基催化体系，实现了从α,β-不饱和酰胺到高功能化环丙烷的高效转化，为合成具有多个手性中心的复杂分子提供了新的策略。这一方法不仅在学术上具有重要意义，更为未来药物开发和有机合成带来了新的可能性。

该研究得到了国家自然科学基金、浙江省自然科学基金以及西湖大学启动经费的支持。论文的第一作者为王新宇博士和石赵鑫，通讯作者为王兆彬研究员。这一成果有望在药物开发和有机合成领域引发新的研究热潮，为化学家们提供一种高效、高选择性的环丙烷化方法，推动相关领域的发展。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面）：

Asymmetric Radical Cyclopropanation of α,β-Unsaturated Amides with α-Boryl and α-Silyl Dibromomethanes via Cr(II)-Based Metalloradical Catalysis

Xinyu Wang^#, Zhaoxin Shi^#, Mingrui Xu, Xiaoyu Lin and Zhaobin Wang*

J. Am. Chem. Soc., 2025, DOI: 10.1021/jacs.4c13269

王兆彬博士简介

王兆彬，2011年本科毕业于南京大学，获得学士学位。2015年毕业于香港科技大学，获得博士学位，师从孙建伟教授。2016至2019年，在美国California Institute of Technology的Gregory C. Fu 教授课题组从事博士后研究。于2019年10月加入西湖大学理学院，开展独立研究工作。

课题组研究领域：

本课题组主要围绕前丰产廉价金属催化开展相关研究，主要涉及不对称过渡金属催化、不对称自由基反应等，并进一步探索所发展的合成方法学在生物活性分子、有机功能分子合成中的应用。

课题组网站：

https://wang.lab.westlake.edu.cn/index.htm

https://www.x-mol.com/university/faculty/331671

课题组招生、招聘：

1. 博士后招聘：有机化学研究背景的博士毕业生，提供优厚个人待遇和补助（享受杭州市博后各种补贴，可自行查询或咨询）。

2. 博士生招生：欢迎有相关背景的（应届/往届）本科生和硕士生申请攻读西湖大学博士研究生。

3. 科研助理：化学专业硕士毕业，精通有机合成化学或有药物化学研究背景。

4. 本科生短期项目：化学专业本科生或本科毕业，如申请国外出现GAP的优秀同学。

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