【有机】中山大学鄢明/张学景团队CCS Chem.：嘧啶到吡啶的转化—

【有机】中山大学鄢明/张学景团队CCS Chem.：嘧啶到吡啶的转化——双原子置换骨架编辑反应

X-MOL资讯

2025-02-20

导读：中山大学鄢明/张学景研究团队在骨架编辑领域取得突破性进展，开发了一种双原子置换策略，实现了嘧啶到吡啶的高效转化。

近日，中山大学鄢明/张学景研究团队在骨架编辑领域取得突破性进展，开发了一种双原子置换策略，实现了嘧啶到吡啶的高效转化。该方法以嘧啶类化合物为原料，通过原位活化制备三氟甲磺酰化嘧啶盐中间体，随后与碳亲核试剂发生加成反应，并经由Dimroth重排过程，最终以“两步一锅法”高效制备了多种吡啶衍生物。研究表明，该骨架编辑反应在温和条件下即可高效完成，且展现出优异的底物普适性。值得一提的是，该研究团队进一步将该策略拓展至嘌呤为代表的双环化合物的结构转化及药物分子后期修饰中，成功实现了复杂生物活性分子的精准骨架重构，这为核苷类药物及天然产物的精准结构优化开辟了新途径。该成果不仅丰富了有机合成方法学工具库，更为药物研发提供了极具价值的合成策略。

复杂生物活性化合物的分子编辑为系统性研究先导化合物的构效关系（SAR）提供了极具吸引力的策略。近年来，基于C-H官能化反应的外围编辑取得了显著进展，然而，这些方法局限于修饰分子的外围。与之互补的骨架编辑反应则能够快速、便捷地改变分子核心骨架。通过在一个（杂）环中插入、删除或交换一个或两个原子，可以生成结构多样化的衍生物。这些转化反应不仅能够加速分子骨架的多样化转化，还避免了高成本、费时费力的从头合成方法。因此，骨架编辑方法有望加速药物发现和全合成的发展。

中山大学鄢明/张学景研究团队聚焦于双原子骨架编辑策略的研究。在前期工作中，成功开发了一种基于双原子加成策略的吡咯到苯/萘骨架重构新方法（Angew. Chem. Int. Ed. 2024, 63, e202411166）。在此基础上，该研究团队创新性提出通过活化嘧啶策略实现C-N至C-C的精准交换，发展了嘧啶向吡啶转化的双原子置换骨架编辑新体系。该策略的核心设计包含两个关键步骤：首先，碳亲核试剂选择性进攻三氟甲磺酰活化的嘧啶C6位形成活化嘧啶中间体；随后通过Dimroth重排机制，经过开环、键旋转和关环等过程，最终实现嘧啶环向吡啶环的高效转化。

本文首先研究了烯醇硅醚作为碳亲核试剂的嘧啶到吡啶的转化。在Tf₂O和碳酸钠的存在下，嘧啶1a首先进行三氟甲磺酰化，活化的嘧啶盐进一步与烯醇硅醚反应得到吡啶化合物。接着，本文对多种嘧啶底物进行了探索，反应大部分能顺利得到吡啶产物。

为了实现更广泛的转化，本文还采用丙二腈作为碳亲核试剂，进行类似的反应，结果显示该反应能够在更为温和的条件下高效进行。

为了进一步验证该类反应的实用性，本文分别对克级反应、双环含嘧啶类化合物的转化及含有嘧啶结构的生物活性分子Dabrafenib的后期结构转化进行了研究。嘧啶1a与烯醇硅醚及丙二腈的克级反应均能获得较好的收率。双环含嘧啶类化合物在没有碱和Tf₂O的条件下，可以当量收率得到目标产物。而生物活性分子Dabrafenib的后期结构衍生，尽管转化率不太理想，但展示了该方法在药物分子后期修饰中的应用潜力。

总结与展望

本研究发展了一种简洁、高效的嘧啶向吡啶转化的双原子骨架编辑策略。在一锅两步法中，嘧啶首先通过三氟甲磺酰化活化，随后进行亲核反应和Dimroth重排，成功得到吡啶产物。该方法成功应用于克级反应、双环嘧啶类化合物的转化及生物活性分子的后期官能团化。可以预见，这种温和条件下的嘧啶向吡啶转化反应，在生物活性化合物和核苷类药物的后期修饰中将具有极好的应用前景。

相关研究发表在CCS Chemistry上，中山大学硕士生石文霞和吕静怡为共同第一作者，张学景副教授为通讯作者。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面）：

Pyrimidines to Pyridines: Two Atom Swap Skeletal Editing

Wen-xia Shi,^# Jing-yi Lv,^# Wen-jie Xiao, Hao-dong Xie, Jia-jun Li, Yun-liang Jiang, Xiao-can Su, Jia-ying Xue, Cheng-xin Li, Yong Zou, Ming Yan, Xue-jing Zhang*

CCS Chem., 2025, DOI: 10.31635/ccschem.025.202405166

导师介绍

鄢明

https://www.x-mol.com/university/faculty/18499

张学景

https://www.x-mol.com/university/faculty/22659