【有机】萘衍生物与双环[1.1.0]丁烷的不对称光环加成去芳构化反应

自1959年被首次合成以来，双环[1.1.0]丁烷（BCB）就成为合成和药物化学中的重要合成砌块。利用其环张力大的结构特性，BCB可以和亲电、亲核、自由基等试剂发生开环反应，得到环丁烷或环丁烯化合物。之后，化学家对它的研究热情有增无减，尤其是近年来生物电子等排体逐渐成为药物开发的重要手段，BCB的环加成反应取得了迅速发展，与烯烃、环丙胺、烯醇硅醚、烯基环氧乙烷环等偶联试剂反应可以得到双环[1.1.1]戊烷、双环[2.1.1]己烷、双环[3.1.1]庚烷，这些饱和环状结构可以替代药物分子中的苯环，在保留药物活性的同时有效改善其水溶性、代谢稳定性。因此，发掘简单易得的偶联试剂与BCB进行环加成反应，有望推动BCB化学的发展和拓展化学空间。

芳香化合物是廉价易得的工业原料，通过催化不对称去芳构化（CADA）反应，可以转化为三维立体的多环分子，为新药研发提供全新分子骨架和结构实体。由于芳香化合物具有芳香性，化学性质比较稳定，因此如何在温和条件下实现去芳构化反应并控制反应选择性是合成化学领域的巨大挑战之一。得益于BCB的高张力特性，Glorius、邓力、冯见君等课题组分别发展了吲哚/喹啉、苯酚、喹啉盐与BCB的环加成去芳构化反应。但是，芳香性较强、反应活性较差的萘与BCB的去芳构化反应缺乏高效催化体系，并且对映选择性控制仍未实现。

图1. BCB的不对称环加成反应

最近，中国科学院上海有机化学研究所游书力团队基于之前发展的钆/PyBox催化体系（JACS 2024, 146, 16982，点击阅读详细），实现了萘衍生物与BCB的催化不对称[2π + 2σ]光环加成去芳构化反应。该反应条件温和，能够兼容多种官能团，高效（最高96%收率）、高选择性（>20:1区域和最高94% ee对映选择性控制）地获得了一系列手性双环[2,1,1]己烷化合物（图2、图3）。另外，该反应表现出了与前期工作不同的化学选择性。

图2. BCB底物拓展

图3. 萘底物拓展

为了证明反应的实用性，作者进行了产物衍生化（图4）。酰基吡啶导向基可通过甲基化/水解过程进行脱除，得到手性羧酸；或者与醋酸酐反应，生成中氮茚。产物中的双键通过环氧化得到环氧丙烷；羰基可以进行Wittig反应，转化为烯烃。上述转化中手性纯度均可保持。

图4. 产物衍生化

最后，作者对反应的机理进行了探究（图5）。光开/关实验说明反应中很可能不存在链式过程。非线性效应实验说明每个活性钆络合物中含有一个配体分子。紫外-可见吸收光谱中钆的加入明显增强了萘衍生物在452 nm波长处的吸收，结合三线态淬灭实验，说明该反应可能经历了三线态萘中间体。将导向基由酰基吡啶换成乙酰基或苯甲酰基，在最优条件下没有观察到产物生成，原料完全保留，这证明了酰基吡啶作为双齿导向基的重要性。基于上述实验，作者提出了以下可能的机理。

图5. 机理探究及可能的机理

总结

游书力课题组实现了钆催化萘与BCB的不对称[2π + 2σ]光环加成去芳构化反应。该反应不仅发展了活性较低的萘衍生物作为BCB环加成反应的偶联试剂，而且为该类反应的对映选择性调控提供了一种高效的方法。华东理工大学和上海有机化学研究所联合培养博士研究生沈文杰为本文的第一作者，游书力研究员和程远征副研究员为本文的共同通讯作者。相关研究结果近期发表在J. Am. Chem. Soc.期刊上。该研究得到国家自然科学基金委、科技部、中国科学院和新基石研究员项目的支持。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面）：

Enantioselective Dearomative [2π + 2σ] Photocycloaddition of Naphthalene Derivatives with Bicyclo[1.1.0]butanes Enabled by Gd(III) Catalysis

Wen-Jie Shen, Xin-Xuan Zou, Muzi Li, Yuan-Zheng Cheng*, Shu-Li You*

J. Am. Chem. Soc. 2025, DOI: 10.1021/jacs.5c01506

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