季碳手性中心是许多药物分子中的关键结构单元，其通过扩展三维化学空间增强分子选择性，从而优化药物与靶点的相互作用，但其精准合成一直面临着巨大的挑战。近年来，环状季碳手性中心的合成已取得显著进展；然而，由于链状结构具有更高的构象灵活性，链状季碳手性中心的构建仍然面临严峻的困难。公开数据显示，2023年销售额前200的小分子药物中，19个分子含至少一个季碳手性中心（均为环状），其中15个为类固醇，2个为手性内酰胺，2个为紫杉醇类似物。尽管现有药物中季碳手性中心大多数为环状结构，但近年含链状季碳手性中心生物活性分子的数量显著增长。如何突破空间位阻与动态构象限制，实现链状季碳手性中心的高效、高选择性合成，成为有机化学领域的难题。
近日，同济大学杨泽鹏课题组基于丰产金属催化不对称偶联反应的研究兴趣（J. Am. Chem. Soc. 2024, 146, 9404−9412; Nat. Commun. 2024, 15, 2733），开发了一种基于光氧化还原/铁/手性路易斯酸三重协同催化的策略，成功构建了一系列含链状季碳手性中心的化合物。该策略采用非活化烷基NHP酯作为烷基源，通过外球碳—碳键形成机制，并利用手性Lewis酸对反应的立体选择性进行控制，成功实现了链状三级烷基自由基与一级烷基自由基的对映选择性偶联。相关研究成果发表于Angew. Chem. Int. Ed.。
在最优反应条件下，作者系统研究了非活化烷基NHP酯与苯并噁唑乙酸酯的底物适用性。结果表明，非活化烷基NHP酯可以兼容不同链长及末端炔烃、醚基、三氟甲基、非活化烷基氯/溴等多种官能团，并能高效构建链状季碳手性中心化合物。同时，多种苯并噁唑乙酸酯类化合物（含不同酯基取代基，以及甲基至异丁基、氘代烷基、烯丙基、硅醚、末端炔烃、非活化烷基氯等不同烷基取代基）及苯并噻唑乙酸酯类化合物均表现出良好的反应活性与适用性。克级反应同样能以高收率和对映选择性获得目标产物，且其效率与小规模反应基本一致。值得注意的是，当底物含手性片段时，反应的立体选择性由催化剂精准调控；此外，该方法展现出优异的合成灵活性，同一化合物可通过两组不同起始原料合成。
为了进一步证明该反应的合成潜力与立体化学控制能力，作者进行了一系列转化。
最后，经过一系列机理实验之后，作者提出了如下的催化循环：首先，手性Lewis酸催化剂与底物1a配位形成Ni‒1a络合物，并在碱作用下原位生成烯醇镍中间体E；激发态的光催化剂[IrIII]*氧化E生成手性三级烷基自由基物种E•; 被还原的光催化剂[IrII]将非活化一级烷基NHP酯1b还原为一级烷基自由基1b•; 1b•与二价铁物种结合生成三价烷基铁；随后，E•与三价烷基铁通过外球机制发生快速自由基取代反应，生成Ni‒1并再生Fe(OEP) (II)；最终，配体交换释放出含链状季碳手性中心的目标产物1，并完成催化循环。
综上所述，作者开发了一种光氧化还原/铁/手性路易斯酸三重协同催化体系，通过外球碳—碳键形成机制实现了链状季碳手性中心的精准合成。该反应不仅展现出优异的对映体选择性和广泛的底物兼容性，其产物还可作为多功能合成砌块，经多步转化快速制备酮类、醛类及羧酸类关键中间体，为药物分子中高饱和度链状季碳手性中心的合成提供了创新性策略。
文章第一作者为博士研究生李连杰，通讯作者为杨泽鹏教授。该研究工作得到了国家自然科学基金、科技部重点研发（青年）及同济大学青年百人计划的资助。
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Acyclic Quaternary Stereocenters via Catalytic Asymmetric Cross-Couplings with Unactivated Alkyl N-Hydroxyphthalimide Esters
Lian-Jie Li, Jun-Chun Zhang, Jia-Yu Tang, Hui Yu, and Ze-Peng Yang*
Angew. Chem. Int. Ed. 2025, DOI: 10.1002/anie.202506883
杨泽鹏教授简介
杨泽鹏，2011年本科毕业于同济大学，获得学士学位，师从蒋忠良教授。2016年毕业于中国科学院上海有机化学研究所，获得博士学位，师从游书力院士。2017至2021年，在美国California Institute of Technology从事博士后研究，师从Gregory C. Fu 教授。于2021年加入同济大学化学科学与工程学院，开展独立研究工作。
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