生物体系中的酶催化反应依赖于蛋白质提供的特定口袋环境，这种限域环境能够高效地合成多种功能性生物分子。然而，在化学合成中，开发能够在类酶的限域空间中整合多个催化中心的新型催化剂是一个具有挑战性的课题。近年来金属−有机笼（Metal−Organic Cages, MOCs）因其能够模拟天然酶的限域催化空间而受到广泛关注。MOCs的限域空腔的形状和大小能够显著影响其催化选择性，包括化学选择性、区域选择性、立体选择性和对映选择性。中山大学化学学院苏成勇/焦志威团队近年来致力于分子笼限域催化体系在有机合成化学中的应用研究，探索基于非共价相互作用的催化新模式。
研究人员在前期工作的基础上（Angew. Chem. Int. Ed. 2017, 56, 3852-3856; Angew. Chem. Int. Ed. 2020, 132, 8739-8747），探索基于π-π相互作用的不对称催化模式，实现了分子笼MOC-16催化蒽和9-蒽酮的限域不对称环加成转化（ACS Catal. 2024, 14, 3733-3741），该研究工作实现了分子笼对于芳香客体分子的识别和对映选择性转化控制。同时，研究人员基于分子笼MOC-16对于芳香客体分子的特异性识别作用，发展了分子笼限域光催化Meerwein芳基化转化（Angew. Chem. Int. Ed. 2023, 135, e202303288），通过分子笼的限域空腔效应和快速主客体交换，实现了Meerwein芳基化反应的立体选择性（E/Z）调制。基于上述研究进展，研究人员随后探索可见光催化的芳香环系的不对称失芳构化转化，并实现了MOC-16催化的萘环的[2+2]失芳构化转化（Nat. Commun. 2025, accepted），实现了超分子主客体作用控制的芳香环系的精准区域、立体和对映选择性转化。
随后研究人员将发展的催化体系用于共轭多烯环庚三烯酚酮的识别与光催化转化（J. Am. Chem. Soc. 2024, 146, 32738–32747），完成了串联[2+2]/α-ketol重排/1,3-酰基迁移过程，实现了超分子笼催化多级串联反应中多层次手性精准传递。基于此工作，研究人员将环庚三烯酚酮结构中的α-羰基烯醇作为独立的合成子，探索更为普适的光致[2+2]/acyloin重排反应。由于MOC-16的空腔与α-羰基烯醇的结构不匹配，在该反应中的表现效果不佳。对于此问题，研究人员开发了具有不同空腔形状的金属有机分子笼Δ/Λ-MOC-68，避免了查尔酮的[2+2]转化，成功实现了α-羰基烯醇化合物与查尔酮的光致串联环化。相关论文发表于J. Am. Chem. Soc.。
作者首先利用预拆分策略合成了Δ/Λ-MOC-68（Δ/Λ-cage 2），并用圆二色光谱（CD）对其手性纯度进行了表征，进一步利用葫芦脲cucurbit[10]uril和笼的主客体相互作用生长出单晶结构。然后以商业可得的查尔酮1a和环己二酮2a为模型底物筛选反应条件。通过一系列笼催化剂、溶剂等条件尝试，最终能以95%的产率和90%的对映选择性得到手性化合物3a（图1）。
图1. Δ/Λ-MOC-68的合成与反应条件优化
在最优条件下，作者进行了底物拓展。结果表明该反应能够以普遍优异的产率和良好到优异的对映选择性得到一系列双环[3.2.1]辛烷3。当羟基被保护为醚时，重排反应不会顺利进行，反应停留在分子间[2+2]光环加成这步，形成了具有双环[4.2.0]结构的产物4（图2），证明了反应历经了环加成/重排过程。
图2. 底物普适性拓展
为了探明MOC-16（cage 1）和MOC-68（cage 2）不同的催化选择性的根源，作者首先比较了相同条件下底物1a的[2+2]光环加成速率（图3）。控制实验结果表明在MOC-68作为催化剂时2a可以促进1a的光环加成转化。主客体晶体结构的研究，1a以单分子形式垂直立于分子笼限域空腔的窗口，与受体底物分子2a进行反应。
基于上述实验结果、机理实验、反应速率研究，作者提出了可能的反应机理（图3）。底物1a倾向于在笼袋中结合，而化合物2a通过快速主客体交换进入受限的窗口空间。在可见光激发笼后，激发态底物1a与手性口袋中的2a发生对映选择性[2+2]光环加成反应，生成双环[4.2.0]辛烷。由于产物缺乏平面性，会从笼袋中排出，便于催化剂的循环。环丁醇化合物会进一步发生acyloin重排，从而实现双环[3. 2. 1]辛烷骨架的不对称合成。
图3. 反应催化模型及反应机理推测
小结
作者通过分子笼限域空腔孔径的定向修饰与改进，成功合成了具有特异性手性光敏口袋的Δ/Λ-MOC-68笼，实现了α,β-不饱和酮和α-羰基烯醇之间的光致不对称串联[2+2]光环加成/acyloin重排过程，生成多种双环[3.2.1]辛烷。本研究不仅实现了首个可见光诱导的不对称串联[2+2]环加成/acyloin重排转化，还为构建手性双环[3.2.1]辛烷提供了一种与经典热力学条件不同区域选择性的合成策略。该工作为通过模拟超分子催化实现复杂有机化合物的对映选择性转化以及笼限域光催化的合成应用奠定了基础。
原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面）：
Asymmetric Cascade Photocycloaddition-Acyloin Rearrangement Enabled by Cage-Confined Visible-Light Catalysis
Jie Chen§, Yu-Lin§, LuYongxian, HuangFang, ZhangHaoren, YeYin-Hui, HuangXiao-Dong, ZhangZhiwei Jiao*, Cheng-Yong Su*
J. Am. Chem. Soc., 2025, 147, 13008, DOI: 10.1021/jacs.5c03074
导师介绍
苏成勇
