手性氮杂环丙烷因其高环张力与独特反应性，在药物分子及天然产物的立体选择性合成中备受关注，而氨基保护基的选择对反应活性和进一步衍生化至关重要。氨基甲酸酯类（如Boc、Cbz、Fmoc等）保护基因保护/脱保护条件温和、正交性强，是药物合成中最常用的保护基之一。传统催化方法在氨基甲酸酯保护的氮杂环丙烷手性合成中存在底物受限、保护基种类单一或对映选择性不足等问题。因此，开发一种可兼容多种保护基、适用于复杂分子框架的高效不对称合成方法成为该领域亟待解决的难题。
近日，山东大学张永强课题组发展了水介导的自由基型动力学拆分反应，实现了末端N-氨基甲酸酯氮杂环丙烷不对称合成（图1）。该策略利用双核Salen-Ti催化剂的双重功能性：1）手性催化剂对外消旋氮杂环丙烷对映选择性活化；2）通过催化剂配位显著降低水的O-H键解离能，使H2O成为高效、可持续的氢原子供体。
图1. 末端氮杂环丙烷的催化不对称合成。图片来源：J. Am. Chem. Soc.
反应以Salen-Ti为催化剂、锌粉为还原剂、水为氢原子转移试剂，在室温条件下得到单一构型的氮杂环丙烷。研究发现，配体的选择对于反应具有重要影响，并且监测反应显示，一旦1a的ee值达到较高水平，产率下降便显著减缓，这反映出催化剂卓越的对映体识别能力，这种稳定性凸显了动力学拆分的实用性（图2）。
图2. 条件筛选。图片来源：J. Am. Chem. Soc.
该反应表现出良好的取代基及官能团兼容性。不同取代的芳基、烯基和炔基等底物均给出了优异的对映选择性。其中含有药物分子和天然产物结构的氮杂环丙烷也可顺利进行动力学拆分，显示了该方法在后期官能化中的应用潜力（图3和图4）。
图3. 底物范围。图片来源：J. Am. Chem. Soc.
图4. 底物范围。图片来源：J. Am. Chem. Soc.
反应适用于克级规模，产物也可进一步通过酸催化开环、交叉偶联等反应类型衍生出多种具有合成价值的化学结构。如具有C3-C3’或C3-N1’连接的双吲哚骨架，这些骨架在生物碱和天然产物合成中是常见的结构单元。同时，以该反应为关键步骤，高效合成了手性抗真菌药物 (S)-硫康唑及抗痉挛药物 (S)-巴氯芬（图5）。
图5. 克级反应及应用研究。图片来源：J. Am. Chem. Soc.
同时，作者对反应机理进行了研究：电子自旋共振实验和氘代实验证明了反应的自由基历程；二级动力学同位素效应验证了反应的决速步是环氮开环步骤；DFT计算表明催化剂配位使水的O-H键解离降低显著；UV滴定和BnOH作为氢原子转移试剂实验验证了催化剂在水与底物间的平衡分配（图6）。
图6. 反应机制研究。图片来源：J. Am. Chem. Soc.
综上所述，该工作突破了N-氨基甲酸酯氮杂环丙烷不对称合成的长期瓶颈，首次将自由基型动力学拆分应用于手性氮杂环丙烷的合成，并且以水替代毒性锡试剂，更符合可持续发展理念。该策略在药物合成、天然产物全合成及多手性中心分子构建中展现广泛应用前景。未来，催化剂动态分配机制的深入理解或可指导其他双底物催化体系的设计，推动高效、环保的不对称反应发展。
这一成果近期发表在J. Am. Chem. Soc.上。文章第一作者是课题组博士研究生杨烁同学。该工作得到国家高层次青年人才项目、国家自然科学基金青年及面上项目、山东省自然科学基金面上项目、山东省泰山学者项目的资助。
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Water-Mediated Radical Kinetic Resolution of Terminal Activated N-Carbamate Aziridines
Shuo Yang, Longfei Li, Fangkun Wang, Xuelian Dong, Jie Jiang, and Yong-Qiang Zhang
J. Am. Chem. Soc. 2025, DOI: 10.1021/jacs.5c03408
研究团队简介
张永强教授研究团队自2019年成立以来，专注于钛基自由基手性催化研究，现已开发几类新颖手性钛自由基催化剂，构筑了若干具有合成挑战性的手性化学结构（Angew. Chem. Int. Ed. 2022, 61, e202214111、J. Am. Chem. Soc. 2023, 145, 21122-21131、Angew. Chem. Int. Ed. 2023, 62, e202309525、J. Am. Chem. Soc. 2024, 146, 13546-13557、J. Am. Chem. Soc. 2025, 10.1021/jacs.5c03408），并进一步应用于药物分子合成（Synthesis, 2023, 55, 2005-2010）。团队热忱欢迎对有机化学和药物化学感兴趣的硕士生、博士生、博士后及科研助理加盟。
