在有机化学中间体研究领域，环张力中间体作为具有瞬态高反应活性的中间体已引起学界广泛关注。然而，相较于芳炔类中间体系统深入的研究及其广泛应用，其结构类似物——张力环炔的研究进展则相对滞后。鉴于张力环炔具有高度不稳定性，需依赖前体化合物进行原位生成，因此环炔前体试剂的开发在相关化学研究中具有重要意义。1990年代前，多数已报道的环炔前体因依赖苛刻反应条件及毒性试剂导致实际应用受限。近二十余年来，随着新型实用前体的相继开发，不仅推动了环炔基础性质研究，还拓展了其在合成化学中的应用价值。
当前主流环炔前体主要包含以下类型：最具有代表性的Kobayashi型前体可在氟源诱导下于温和条件产生环炔，基于该策略已有氧杂环炔及氮杂环炔的成功案例报道。Kwon与Garg课题组分别利用此类前体完成了天然产物β-apopicropodophyllin和phenanthroindolizidine类生物碱的高效全合成。另一典型体系为环烯基碘鎓盐前体，Carreira课题组通过该前体实现了天然产物guanacastepenes N和O的精准构筑。此外，光化学激活型前体如双二氮杂环丙烯衍生物及菲基亚甲基环丙烷类化合物亦被成功开发。然而现有前体普遍存在显著缺陷：合成路线冗长、反应条件严苛、手性中心引入策略匮乏，且活化过程常需辅助试剂参与并伴随毒性副产物生成，严重制约其在生理环境中的应用潜力。因此，开发合成简便且无需外源活化试剂的环炔前体对完善现有化学体系具有重要科学价值。
图1 典型的环炔前体和应用
针对上述挑战，哈尔滨工业大学（深圳）史雷课题组基于其在过氧化物化学领域的长期积累，创新性地提出以环状二酰基过氧化物作为“掩蔽型”环炔前体的解决方案。该类前体以商品化酸酐为原料经简易步骤即可制备，在光化学条件下可高效释放具有多样取代模式的张力环炔，成功应用于张力促进叠氮-炔环加成（SPAAC）及Diels-Alder/逆Diels-Alder（DA/rDA）反应体系。
在研究环状二酰基过氧化物的合成策略时，基于邻苯二甲酰过氧化物经典合成路径，该课题组早期在专利中报道了以酰氯为原料的合成方法。然而，该策略存在显著局限性：原料酰氯的合成条件严苛且操作难度大，放大实验时产率呈现显著下降趋势。为建立更优的邻二酰基过氧化物合成体系，研究团队通过系统筛选反应原料与条件参数，最终确立了以过氧化脲为过氧源、甲磺酸为溶剂、室温条件即可高效制备邻二酰基过氧化物的新方法。
在确立过氧化物前体合成的最优条件后，该团队首先验证了该方法的普适性（图2）。研究团队首先考察了环尺寸效应，成功制备了一系列从五元环到八元环的不同环系尺寸的过氧化物。其中六元环过氧化物2b展现出优异的可放大性，在20 mmol规模下仍能保持产率稳定。随后通过在不同取代位置引入不同烷基取代基进一步验证体系兼容性，所获产物均呈现理想收率。值得注意的是，针对手性环炔前体长期缺失的研究现状，课题组创新性地通过两种策略构建手性酸酐前驱体：策略一利用天然手性源（(−)-薄荷酮）进行衍生化；策略二则采用课题组前期发展的铑/手性亚磷酰胺配体催化不对称[4+2]环加成方法。基于上述手性酸酐原料，成功制备出两种具有明确立体构型的过氧化物型环炔前体。此外，体系对苯基、卤素（氟、氯）及甲氧基等官能团均展现出良好耐受性。通过热重分析（TGA）与差示扫描量热法（DSC）表征显示，所得过氧化物均具有良好热稳定性（分解温度 > 100 ℃），其相变焓值分布于300-1200 J/g范围。
图2. 过氧化物底物拓展
上述合成研究充分证明了该方法的通用性。随后该团队进一步评估其作为“掩蔽环炔”在1,3-偶极环加成（与叠氮化物）及Diels-Alder/逆Diels-Alder（与四嗪类试剂）反应中的应用性能。经系统条件优化发现：对于1,3-偶极环加成反应，最佳条件为过氧化物与叠氮化物以3:1摩尔比，在1,2-二氯乙烷溶剂中经350 nm光照2小时；而四嗪参与的DA/rDA反应则为过氧化物与四嗪以3:1摩尔比以乙腈为溶剂，在254 nm光照下反应2小时。在底物适用性研究中，1,3-偶极环加成反应展现出广泛的官能团兼容性，成功获得系列三氮唑类产物（图3）。通过连续流反应器技术实现了1,3-偶极环加成反应的克级规模拓展。与药物分子叠氮衍生物的成功加成进一步突显其应用潜力。取代过氧化物参与的1,3-偶极环加成反应底物适应性也被考察。其中，五元环及桥环过氧化物仅生成痕量产物，推测归因于其环炔中间体张力过高导致半衰期过短；而七元环与八元环体系需将叠氮化物当量提升至30倍方可获得目标产物。区域选择性分析表明，虽然部分取代过氧化物参与的加成反应呈现较低区域选择性，但其异构体比例仍符合Houk提出的“畸变控制”理论模型。
图3. 环二酰过氧化物参与的1,3-偶极环加成反应底物范围
进一步评估过氧化物前体在四嗪类化合物的Diels-Alder/逆Diels-Alder（DA/rDA）反应体系中的适用性（图4）。通过系统考察双烷基、烷基-烷基、苯乙烯基-烷基、烷基-氢、双杂环取代及芳基-氢等结构多样化的四氮嗪底物（5a-5u），在优化条件下与过氧化物2b反应均能以中等至优良产率获得目标吡嗪衍生物（6a-6u）。值得注意的是，C3-甲基取代过氧化物与单取代四氮试剂的反应表现出的区域选择性倾向，主要生成空间位阻较小的异构体。拓展研究表明，2-吡喃酮类化合物同样可作为DA/rDA反应的亲双烯体：在350 nm光激发下，环炔中间体与取代2-吡喃酮反应高效生成捕获产物（8a-8q），仅伴随CO2作为挥发性副产物。区域选择性分析显示，取代过氧化物与2-吡喃酮的加成模式呈现与1,3-偶极环加成相似的选择性规律。
图4. 环二酰过氧化物参与的DA/r-DA反应底物范围
鉴于该光化学环加成体系具有条件温和、官能团耐受性优异的特点，研究团队进一步探究其与生物活性分子的兼容性（图5）。实验表明：在叠氮化物（3a）参与的1,3-偶极环加成及四嗪（5f）介导的DA/rDA反应中，保护基修饰的氨基酸等小分子添加剂虽对反应效率产生可一定影响，但仍可实现目标产物（4a, 6f）的有效生成。当引入淀粉、DNA、miRNA及蛋白质等生物大分子时，虽仍能保持中等产率，但反应后大分子结构出现显著降解现象（图2）。尽管实验采用的保护氨基酸并非天然存在形式，且大分子添加剂无法回收，但该反应体系在中性缓冲液-乙腈混合溶剂中的成功实施，相较于传统环炔前体所必需的严格无水/无氧条件及外源活化试剂依赖性，展现出显著的适应性提升。
图5. 环加成反应中的生物相关分子相容性研究
张力环炔烃作为不稳定的反应中间体，其可表现为张力炔烃、1,2-两性离子、1,2-双自由基或1,2-双卡宾特征，具体取决于反应前体和实验条件。该团队针对环状二酰基过氧化物生成三线态环炔烃的可能性开展了初步研究。通过密度泛函理论（DFT）计算，研究了光化学条件下环状二酰基过氧化物产生的环炔中间体的畸变角度并预测其反应活性和选择性。结果表明，与基态单线态环炔相比，环己炔激发态三线态的C1-C2键长显著增加，且环内键角相对于炔烃理想线性构型的偏离更大（图6A）。这一结构特征可解释实验中观察到的前者具有更高角张力及较低区域选择性的现象。通过竞争过渡态分析（图6B），该团队考察了C4位叔丁基取代环己炔与苄基叠氮（3a）环加成的区域选择性趋势。通过计算预测三线态环炔烃在298.15 K下区域异构体比例为1.18:1，与实验值1.28:1（图6C 条目1）高度吻合。而在单线态环炔烃体系中，预测区域异构体比例为1.96:1，与实测值2.34:1（图6C 条目2）比较接近。C4-叔丁基环己炔基态单线态相较于激发态三线态表现出更大的结构畸变（C1和C2位环内键角差异更显著），这符合影响区域选择性的形变控制模型。尽管观察到了一些差别，但是计算所得的ΔΔG差异值过小，不足以作为三线态环炔烃存在的确证。此外，区域选择性受多重竞争因素调控，包括空间位阻效应、电子效应和溶剂相互作用。图6C中观察到的微小区域选择性差异尚不足以明确证实三线态中间体的参与。即使三线态环炔烃生成，其快速自旋反转（降级为单线基态）也会导致实验结果与单线态路径难以区分。因此，基于现有数据，三线态环炔烃的存在仍属假设性结论，需更直接的实验验证。值得注意的是，在可见光照射下通过光催化剂与环状过氧化物间的能量转移生成三线态环炔烃在理论上是可行的。该团队的初步研究已将这种从环状过氧化物生成张力环炔烃的方法拓展至可见光区域。然而，该条件下是否真正形成三线态环炔烃仍需进一步探究。在初步探讨是否产生三线态环炔后，该团队紧接着研究了过氧化物（2b）与捕获试剂（3a，5a，7c）的加成选择性。前线分子轨道（FMO）分析（图3D）显示，环己炔的单占据分子轨道（SOMO）与四嗪（5a）的最低未占分子轨道（LUMO）存在优势相互作用。四嗪凭借更低的LUMO能级（-2.0 eV vs 叠氮化物/甲基香豆素酯的-1.3/0.0 eV）展现出更强的电子受体能力，从而与环炔烃形成更有利的轨道相互作用。竞争实验证实，在环加成反应中四嗪的反应活性高于叠氮化物或甲基香豆素酯（图6E），这与Houk提出的正交反应选择性原则一致。
图6. 计算研究
总结
史雷课题组利用环状二酰基过氧化物作为稳定、易得的环炔前体，实现了六至八元环炔的清洁无试剂生成，并成功将其应用于1,3-偶极环加成及DA/r-DA反应，实现了多环骨架的高效构建。该方法兼具经济性、可扩展性与广谱官能团兼容性，不仅实现了复杂分子后期位点选择性修饰，还可兼容水相及生物分子环境，为点击化学与生物正交反应提供新策略。通过光催化剂协同作用，该方法学已成功延伸至可见光驱动范畴，进一步凸显环状二酰基过氧化物作为环炔前体的独特价值。这种基于光化学的张力环炔生成与转化策略，不仅为其它高张力中间体的制备与操控开辟了新途径，其方法论意义更可辐射至生物正交化学、材料功能化等交叉领域。该研究近期发表于J. Am. Chem. Soc.，哈尔滨工业大学（深圳）史雷教授为通讯作者，哈尔滨工业大学博士生魏从印为论文第一作者，付康博士完成理论计算，余志友硕士、詹梓烨硕士、昌登虎博士为本文发表做出重要贡献。该工作得到国家自然科学基金、广东省基础与应用基础研究基金委员会和深圳市科创局的经费支持。
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Photochemical Generation and Cycloadditions of Strained Cycloallkynes
Congyin Wei, Kang Fu, Zhiyou Yu, Ziye Zhan, Denghu Chang, Lei Shi*
J. Am. Chem. Soc. 2025, DOI: 10.1021/jacs.4c18057
导师介绍
史雷
