【有机】华中师范大学肖文精/陈加荣教授团队Angew：三元催化实现β-酮羰基化合物与简单烯烃的直接不对称α-烷基化反应- 大数跨境

【有机】华中师范大学肖文精/陈加荣教授团队Angew：三元催化实现β-酮羰基化合物与简单烯烃的直接不对称α-烷基化反应

X-MOL资讯

2025-02-26

导读：华中师范大学肖文精/陈加荣团队在前期工作基础上，开发了一类三元催化体系，结合光催化、手性Lewis酸催化和氢原子转移催化，实现了β-酮羰基化合物与简单烯烃的直接不对称自由基α-烷基化反应。

在有机合成领域，C-C键的形成是构建复杂分子骨架的核心策略之一。特别是羰基化合物的α-位C-C键形成反应，能够引入新的立体中心，为手性分子的合成提供了重要途径。传统羰基化合物的α-烷基化反应通常依赖于缺电子烯烃作为亲电试剂，基于羰基化合物的烯醇盐或其等价物进行亲核加成或取代反应来实现。然而，这种方法在面对非活化或低活化烯烃时，由于极性不匹配的问题，往往难以实现高效、高立体选择性的反应。近年来，自由基化学的发展为羰基化合物α-烷基化提供了新的思路。在氧化还原条件下生成的α-羰基碳自由基可以与非活化烯烃偶联来实现烷基化。然而，发展不对称催化体系来实现这类反应的立体选择性控制仍是挑战性难题。

图1. 烯烃作为烷基化试剂实现羰基α-烷基化的研究现状及挑战

尽管已经有文献报道结合电/手性Lewis酸催化或光/手性胺催化可以实现α-羰基碳自由基与烯烃的不对称加成反应（代表性工作：MacMillan, Nat. Chem. 2017, 9, 1073; Meggers, Nat. Catal. 2018, 2, 34；罗三中，J. Am. Chem. Soc. 2022, 144, 10705；郭昌，Angew. Chem., Int. Ed. 2022, 61, e202210632），如何实现非活性烯烃与羰基化合物的不对称α-烷基化反应，尤其是构建全碳立体中心，仍然是一个未解决的难题。针对这一挑战，近日，华中师范大学肖文精/陈加荣团队在前期工作基础上（J. Am. Chem. Soc. 2023, 145, 12233），开发了一类三元催化体系，结合光催化、手性Lewis酸催化和氢原子转移催化，实现了β-酮羰基化合物与简单烯烃的直接不对称自由基α-烷基化反应。

图2. 光/镍/HAT三重催化实现β-酮羰基化合物与简单烯烃的不对称α-烷基化

在最优条件下，作者首先对烯烃部分进行考察，实验结果表明，对于芳基烯烃而言，芳基上取代基的电性及位阻对反应不敏感，杂芳基烯烃也是兼容的，多取代烯烃如1，2二取代和1，1二取代烯烃也能兼容该反应。此外，富电子烯烃如乙烯基醚和乙烯基胺衍生物也表现出非常好的反应活性。对于挑战性更大的非活化烯烃，需要将苯硫酚的用量提高到一个当量才能取得比较好的结果。作者也将该催化体系拓展至简单的1，3二烯和苯乙炔底物，也能取得不错的结果。

图3. 烯烃底物的适用范围

接下来作者对β-酮羰基底物的适用范围进行了考察，结果表明，不管是苯并五元环、苯并六元环β-酮羰基底物，还是脂肪族五元环、六元环以及开链的β-酮羰基底物均能适用于该反应，并可以实现克级规模的合成，进一步展现出了该反应的应用潜力。

图4. β-酮羰基底物的适用范围

此外，该反应也能够兼容多种复杂的药物分子和生物活性分子，展示了其在药物和天然产物修饰中的潜在应用价值。

图5. 药物分子和天然产物的后期修饰

通过一系列机理实验和DFT理论计算，作者提出了该反应可能的机理。首先，手性镍Lewis酸催化剂活化β-酮羰基化合物，生成烯醇中间体1a-A，随后，被激发态的光催化剂单电子氧化生成α-羰基碳自由基中间体1a-B，该自由基中间体与烯烃发生对映选择性的自由基加成反应，生成新的碳自由基1a-C，最后，与硫酚发生氢原子转移过程生成目标产物和硫自由基，还原态的光催化剂将硫自由基还原为硫负离子，并实现光催化剂的再生。

图6. 机理研究以及可能的反应机理

综上所示，这项研究工作展示了光氧化还原催化、手性Lewis酸催化和氢原子转移三元催化体系的强大协同效应，为β-酮羰基化合物的不对称α-烷基化反应开辟了新的途径。通过这一方法，研究人员能够从简单的原料出发，高效、高选择性地合成具有全碳立体中心的高价值分子。

这一研究成果近期发表在Angew. Chem. Int. Ed.上，文章的第一作者是华中师范大学2021级博士研究生周雪松，硕士研究生李子晴同学和张之涵教授在理论计算方面做出了重要贡献，通讯作者为陈加荣教授。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面）：

Direct Asymmetric α-Alkylation of β-Ketocarbonyl Compounds with Simple Olefins by Photoredox-Nickel-Hydrogen Atom Transfer Triple Catalysis

Xue-Song Zhou, Zi-Qing Li, Wen-Yuan Qu, Zhihan Zhang, Wen-Jing Xiao, Jia-Rong Chen

Angew. Chem. Int. Ed., 2025, DOI: 10.1002/anie.202424915

导师介绍

肖文精

https://www.x-mol.com/university/faculty/10793

陈加荣

https://www.x-mol.com/university/faculty/10802

点击“阅读原文”，查看 化学 • 材料 领域所有收录期刊

【声明】内容源于网络

X-MOL资讯

“X-MOL资讯”隶属于X-MOL学术平台（官网x-mol.com），关注化学、材料、生命科学、医学等领域的学术进展与科研前沿，提供专业与深度的内容。公众号菜单还提供“期刊浏览”等强大功能，覆盖各领域上万种期刊的新近论文，支持个性化浏览。

内容 19833

粉丝 0

X-MOL资讯 “X-MOL资讯”隶属于X-MOL学术平台（官网x-mol.com），关注化学、材料、生命科学、医学等领域的学术进展与科研前沿，提供专业与深度的内容。公众号菜单还提供“期刊浏览”等强大功能，覆盖各领域上万种期刊的新近论文，支持个性化浏览。

总阅读1.6k

粉丝0

内容19.8k