【有机】光诱导炔烃1,1-二羧化反应：绿色合成与光刻胶应用的新突破- 大数跨境

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2025-03-12

导读：山东师范大学的唐波教授、杨朋教授课题组与北京大学深圳研究生院的周建荣研究员课题组合作，首次报道了光诱导的炔烃1,1-二羧化反应，合成了一系列丙二酸、丙酸、琥珀酸和药物中间体，其中甲酸铯的溶解度和碱性环

羧酸和二羧酸是有机合成领域中重要的化学品和合成中间体，在制药、农业、食品和聚合物工业中具有广泛的应用。烯烃和炔烃的氢羧化反应是合成高附加值羧酸衍生物的直接途径，其中使用廉价甲酸盐或CO₂气体的可见光诱导自由基氢羧化反应逐渐成为传统过渡金属催化方法的绿色替代方案。然而，现有的光诱导羧化反应主要集中在活性较高的烯烃，炔烃的反应研究相对较少，尤其是1,1-二羧化反应（丙二酸衍生物）的报道更是罕见。

炔烃与羧酸在溶解度上的显著差异使得氢羧化和双羧化光反应在正型光刻胶中具有潜在应用。如果将小分子光反应拓展到聚合物的骨架中，具体而言，含炔聚合物旋涂在基板上后，通过掩膜进行紫外光照射，曝光区域发生羧化反应并在显影时被洗去，从而实现图案转移。这对于发展新型光刻胶材料具有重要研究意义。近日，山东师范大学的唐波教授、杨朋教授课题组与北京大学深圳研究生院的周建荣研究员课题组合作，首次报道了光诱导的炔烃1,1-二羧化反应，合成了一系列丙二酸、丙酸、琥珀酸和药物中间体，其中甲酸铯的溶解度和碱性环境是反应选择性的关键因素。该光反应成功地提高了五种含炔聚酰亚胺和一种含炔聚苯乙烯的水溶性，展示了其在光刻工艺中的应用潜力（图1）。相关工作发表在Angew. Chem. Int. Ed.上，山东师范大学博士研究生孙雅鑫和杨朋教授为共同第一作者。山东师范大学的刘建标副教授帮助进行了机理的DFT理论计算工作。

图1. 光诱导炔烃的1,1-二羧化反应及其在光刻胶中的应用

首先，作者以4-甲基苯乙炔（1a）为模型底物，经过大量筛选，发现以1%的4DPAIPN作为光催化剂，3%的硫代水杨酸甲酯作为氢原子转移试剂（HAT）和8当量的HCO₂Cs（80% w/w）作为羰基源，用30 W蓝色LED光（465 nm）照射，能够以82%产率得到1,1-二羧化产物。当使用3当量的HCO₂Cs•H₂O固体，10 mol%的HAT和额外的7当量的水时，得到了单羧基化产物，甲酸铯的溶解度和碱性环境是不同反应结果的关键因素。

在两种最优反应条件下，作者研究了底物的适用范围。结果表明，在二羧化反应中（图2），具有不同取代基和官能团的芳基乙炔能够高效转化为相应的1,1-二羧酸产物，且氟、羟基和环硫醚等官能团（3d、3g、3k、3o 和 3p）均表现出良好的兼容性。值得注意的是，脂肪族炔烃如炔丙基酰胺、炔丙基醚和炔丙基苯（4a-4l）进行了1,2-二羧化反应，生成琥珀酸衍生物。这种不寻常的1,1-二羧化选择性可能与芳基乙炔种稳定的苄基自由基中间体有关。

图2. 末端炔烃二羧化反应的底物范围

对于氢羧化反应（图3），带有供电子或吸电子取代基的芳香族炔烃能够高效生成芳基丙酸（5a-5w）。脂肪族炔烃的反应性随着碳链的增加（5x-5ac）的增加而降低，这也验证了自由基中间体稳定性对反应至关重要。此外，空间位阻较大的内部炔烃也能顺利进行氢羧化反应，芳基甲基乙炔和1,2-二芳基乙炔的产物（5ad-5aq）产率达60-80%。芳香杂环、卤素和氰基等官能团在该光反应中均表现出良好的耐受性。

图3. 末端和内部炔烃的氢羧化反应的底物范围

此外，作者成功将这两种光诱导羧化反应应用于药物中间体的合成，进一步展示了该方法在药物化学领域的潜在应用价值（图4）。

图4. 光羧化反应在关键药物中间体合成中的应用。

作者还进行了放大量实验。以20 mmol规模的实验验证了1,1-二羧化反应的克级放大可行性，丙二酸铯3a以80%的高产率直接从反应混合物中沉淀析出，且无需进一步纯化。通过使用设计的连续流反应装置，成功实现了10 mmol规模的高效氢羧化反应（产率73%），显著缩短了反应时间，为连续化生产提供了可行方案。

图5. 克级实验。

最后，作者将小分子光反应拓展到聚合物领域（图6），合成了5种含炔聚酰亚胺和1种聚苯乙烯，经光诱导羧化修饰，显著提高了聚合物的水溶性。为了研究在工业光线（i-line 365 nm）下是否会发生光反应，作者将聚酰亚胺1ar的反应放置在带有条形凹槽的板上，并成功模拟了光刻过程（图7c）。可见光驱动的串联反应在365 nm紫外光照射下顺利进行，暴露区域很容易被碱性溶液洗掉，未暴露区域不溶解。这一结果为正型光刻胶提供一种新的光反应，并为光刻技术提供一种有前景的新工作模式。

图6. 光敏聚酰亚胺的后改性和模拟光刻图案形成过程。

总之，唐波、杨朋和周建荣课题组首次发现了一种新的光催化的炔烃的1,1-二羧化反应。甲酸铯的溶解度和碱性环境是影响其发生不同选择性的两个关键因素。使用该方法合成了一系列丙二酸、琥珀酸、丙酸和药物中间体。将光催化反应创造性地应用于含炔聚酰亚胺和聚苯乙烯的羧化，引起水溶性的显著变化，初步成功模拟了光刻过程。这不仅为丙二酸衍生物的合成提供了一种高效、绿色的新方法，还为正型光刻胶的开发提供了创新的设计思路，具有重要的理论意义和应用前景。

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