惰性C(sp3)−H键的直接对映选择性官能化一直是有机合成领域具有挑战性的课题——因其能通过简单底物高效构筑高价值分子砌块而备受瞩目。考虑到含氧分子在天然产物和药物中的广泛存在，对映选择性C−O成键技术尤具价值。其中，高对映体富集的烯丙醇衍生物堪称优势结构。就步骤经济性与原子经济性而言，直接实现烯丙位C(sp3)−H键的氧化反应无疑是最具吸引力的途径。近期，Kramer教授、俞寿云教授、周其林教授及刘国生教授等课题组相继取得了突破性进展，相继在链状烯烃的烯丙位氧化反应中实现了优异的对映选择性。然而该领域仍面临严峻挑战：端烯的烯丙位C(sp3)−H键氧化仍未得到较好的解决；此外，当前体系仅适用于烯丙位仲碳的氧化，而叔碳的对应选择性氧化仍然具有极大的挑战（图1）。
图1. 反应简介
针对现有问题，香港科技大学孙建伟课题组发展了一种新型的SphenBOX配体，成功实现了光诱导铜催化的末端烯烃的烯丙位C(sp3)–H键氧化反应。由于手性双噁唑啉配体在Kharasch−Sosnovsky不对称反应中展现出卓越性能，推测具有特殊几何构型的新型双噁唑啉配体有望突破现有局限。该课题组研发的高度刚性螺环骨架SPHENOL，可为双齿配体提供独特空间构型（图2）。具体合成路线如下：SPHENOL首先经钯催化偶联转化为双三氟甲磺酸酯中间体，继而形成双腈化合物；经二异丁基氢化铝（DIBAL-H）还原后氧化得二羧酸；最后与手性氨基醇缩合，再经酰胺中间体环化制得双噁唑啉配体SphenBOX。进一步通过条件优化确定在铜/铱双金属光催化体系，以(Ss,R,R)-L7为最优配体、420 nm LED为光源时，可实现末端烯烃的烯丙位C(sp3)–H键的对映选择性氧化反应，以87%收率、94% ee值获得目标产物，且具有优异的区域选择性（支链/直链产物比>20:1）。
图2. 配体合成
该团队进一步对底物普适性展开探究，多种取代苯丙烯均能以良好收率及高对映选择性生成相应烯丙基酯（图3）。该反应亦适用于2-烯丙基萘。在其他羧酸底物的考察中，含供电子取代基的苯甲酸在所有位置均能获得良好至优异的收率。Cu/SphenBOX体系在构筑季碳手性中心也取得初步成功——相应的烯丙基酯能够以可观的收率及优异的对映选择性获得，这标志着首例高对映选择性的分子间烯丙位叔碳C(sp3)–H键氧化反应。
图3. 底物普适性探究
另外，一系列转化反应可实现多种具有重要价值的手性砌块的高效合成（图4），例如：脱保护、氧化、羟基化、二氟甲基化、氢硼化以及烯烃复分解。值得注意的是，在这些转化过程中，产物的对映选择性得以保持。
图4. 产物转化
随后，该课题组对反应机理展开探究（图5）。当加入自由基捕获剂（TEMPO 或 1,1-二苯基乙烯）时，所需的反应被抑制（图5a）。KIE实验表明，C−H键断裂可能为反应的速率决定步骤。此外，产物 ee 值与配体 ee 值呈线性相关，这与仅一个配体分子决定对映选择性相一致（图5c）。开关灯实验表明反应不涉及自由基链式途径（图5d）。为了获得更多信息，通过混合 Cu(MeCN)4PF4、L7和过氧化物10合成了Cu(II)物种IIa。令人高兴的是，IIa在标准反应中显示出相当的催化活性（图5f）。基于上述结果，该课题组提出如下机理（图5e）。
图5. 机理探究
通过对比L7•Cu(OAc)2及L12•Cu(OAc)2的X射线单晶结构，不难发现在Cu/SphenBOX配合物中，萘环二面角更小；其咬合角与锥角均小于SPINOL双噁唑啉配合物。为直观对比L7•Cu(OAc)2与L12•Cu(OAc)2的手性诱导模型，该团队绘制了可能识别烯丙基自由基前手性面的手性空腔位阻分布图（图6）。所有数据证实SphenBOX配体形成了更紧凑的手性空腔，从而构建出更紧密的配位环境，这可能是其卓越性能的结构基础。
图6. 埋藏体积比
总结
本研究通过设计新型刚性手性SphenBOX配体，成功实现了对映选择性末端烯烃的烯丙位C-H键氧化反应。该体系可直接从链状端位烯烃与羧酸合成系列高对映体富集烯丙酯。相较于经典BOX配体及SPINOL衍生类似物，新型SphenBOX配体在化学效率与对映选择性方面展现出独特的优势。其铜配合物的深入分析表明，该配体构建的紧密配位环境是实现卓越性能的关键。本方法还可实现对映选择性烯丙位叔碳C-H键氧化，以高化学/区域/对映选择性构筑空间位阻型含氧季碳手性中心，是惰性叔碳C-H键的对映选择性官能化反应中的罕见范例。
这一研究成果近期发表在J. Am. Chem. Soc.上，该文章第一作者为孙建伟教授课题组的博士后齐绪宽和戴强（现南京师范大学副教授）；孙建伟教授和张超深研究助理教授为论文共同通讯作者。
原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面）：
Photoinduced Copper-Catalyzed Enantioselective Allylic C(sp3)–H Oxygenation of Acyclic Terminal Olefins Enabled by SphenBOX
Xu-Kuan Qi, Qiang Dai, Yangyi Gu, Kwan Shing Lau, Herman H. Y. Sung, Ian D. Williams, Zhenyang Lin, Chaoshen Zhang*, Jianwei Sun*
J. Am. Chem. Soc. 2025, 147, 20225–20232, DOI: 10.1021/jacs.5c06136
导师介绍
孙建伟
https://www.x-mol.com/university/faculty/7073
