【有机】有机手性磷酸和无机磷酸协同催化的吲哚不对称电化学氧化重排

电化学反应以得失电子驱动分子的氧化或还原，具有绿色无污染的属性，电化学驱动的不对称催化合成具有非常重要的应用价值。但是，由于电化学合成体系中存在极性溶剂、离子电解质等干扰，在电化学驱动的不对称催化中，不对称诱导主要依赖于底物与手性催化剂形成强相互作用，如共价键和配位键以避免电解质以及极性溶剂的干扰。然而，电化学条件下，通过底物与手性催化剂的弱相互作用实现不对称控制仍然具有相当大的挑战性。

香港科技大学孙建伟教授课题组长年致力于手性磷酸催化的不对称合成，取得了瞩目的成果。近年来，课题组拟将电化学氧化与手性磷酸催化结合起来，实现不对称电化学催化，课题组于2023年实现了通过离子键控制的色胺类物质的不对称溴环化（Nat. Commun. 2023, 14, 357）。近日，该课题组成功实现了手性磷酸通过氢键作用控制的吲哚不对称电化学氧化重排反应，该催化体系通过两相反应，成功用电代替了前期需要当量使用的NIS氧化剂，反应条件温和，手性控制更加优秀，非常有趣的是，该体系同时兼容有机手性磷酸（CPA）和无机磷酸（H₃PO₄），首次实现了该类二元酸体系催化的不对称电化学合成。

首先，作者对之前该课题组开发的手性磷酸催化的吲哚不对称氧化重排（Angew. Chem., Int. Ed. 2021, 60, 5871-5875）的机理进行了分析，解释了为什么化学氧化剂如液溴的对映选择性较差（图1），原因是反应过程中产生的HBr会跟CPA形成竞争催化作用，导致手性控制能力下降。然而，在电化学反应体系中，用电化学氧化Br^-产生分子Br₂，同样可以驱动该氧化重排，但区别在于电化学反应中的阴极还原会消耗反应过程中释放的HBr。所以理论上电化学体系更适合该类催化反应，初步实验结果表明，电化学过程确实比直接用化学氧化剂（如Br₂和ⁿBu₄NBr₃）表现出更强的手性诱导能力（图1，entries 1-5），说明了电化学反应比化学反应更加优势。

图1. 手性磷酸催化的吲哚不对称氧化重排反应挑战及电化学优势。[a] Reaction conditions: 1a (0.05 mmol), oxidant (0.055 mmol), (S)-A1 (10 mol%, THF (3 mL), H₂O (0.4 mL), rt, 30 min, yield was determined by crude ¹H NMR, and ee value was determined by chiral HPLC. [b] Slow addition of ⁿBu₄NBr₃ in THF (0.75 mL) over 30 min. [c] Pt anode and cathode, constant current, 2.2 F mol^-1_, ⁿBu₄NBr (0.1 M), undivided cell. [d] HBr (2.0 equiv) was added.

作者基于上述初步实验，以1a为标准底物，对反应条件进行了筛选，初步确定了最优的反应条件为：Pt同时作为阴阳极， (S)-A4 (5 mol%)为最优催化剂， ⁿBu₄NBr (0.3 mmol, 0.1 M) 为电解质， 丙酮/水 (3.0 : 0.05 mL) 为溶剂（表1，entry 12），通电2.2 F/mol，该体系由于水和丙酮互溶，属于单相电化学体系。

表1. 单相体系条件优化. [a] Reaction conditions: 1a (0.05 mmol), (S)-A1 (10 mol%), ⁿBu₄NBr (0.3 mmol, 0.1 M), THF/H₂O (3.0/0.1 mL), Pt anode (10 mm × 10 mm × 0.2 mm), Pt cathode (10 mm × 10 mm × 0.2 mm), constant current, 2.2 F mol^-1_, undivided cell, yield was determined by crude ¹H NMR, and ee value was determined by chiral HPLC. [b] A4 (5 mol%), H₂O (0.05 mL).

然而，当以上述单相反应为最优条件时，作者发现底物的兼容性非常差（图2a），底物6位无论带给电子基（1h）还是吸电子基（1k），上述最优条件均不能给出满意的产率。作者通过分析反应机理，猜测可能是因为反应体系中Br₂的产生速率大于底物1的转化速率，从而导致体系没有足够的HBr释放出来在阴极被还原，从而导致H₂O在阴极被还原产生OH^-，该碱可以进一步抑制CPA催化的反应，从而导致反应无法发生。为了解决上述问题，作者设想通过两相体系将电化学和化学反应分开到水相和有机相，希望能够避免因速率不匹配问题导致的体系如pH的变化。然而，作者发现H₂O/DCM组成的两相体系的产率和ee值不能重复，不同批次实验结果会有波动，说明该两相体系仍然无法控制体系的稳定。作者设想，如果将水相加入足够的无机酸，则可以保证阴极还原H⁺，而不会还原H₂O产生OH^-。通过筛选一系列无机酸，作者发现H₃PO₄（1 eq）作为添加剂时，具有非常好的效果，给出了接近当量的产率和高达95%的ee（图2b，entry 5）。而且该条件对底物的兼容性非常好，底物1h和1k均能给出满意的结果。

图2. 单相反应体系的局限性以及两相体系的开发。[a] Reaction conditions: 1 (0.05 mmol), (S)-A4 (5 mol%), NaBr/H₂O (2.5 mL, 0.5 M), DCM (1 mL), additive (2 equiv), Pt anode (10 mm × 10 mm × 0.2 mm), Pt cathode (10 mm × 10 mm × 0.2 mm), constant current, 2.2 F mol^-1_, undivided cell, yield was determined by crude ¹H NMR, and ee value was determined by chiral HPLC. [b] H₃PO₄ (1 equiv).

随后作者通过该两相体系对底物范围进行了考察，显示该催化体系的底物范围广泛，相比于以前的催化体系，该体系可以更好的兼容4-和7-位取代的吲哚类底物，对于氧杂类底物以及开环类底物都能兼容，同时可以实现克级规模制备（2h）。

表2. 底物范围考察. [a] Reaction conditions: 1 (0.3 mmol), (S)-A4 (5 mol %), DCM (6 mL), H₃PO₄ (1 equiv), NaBr/H₂O (0.5 M, 6 mL), Pt anode (15 mm × 15 mm × 0.2 mm), Pt cathode (15 mm × 15 mm × 0.2 mm), 9 mA, 2.0-2.6 F mol^-1_, undivided cell, isolated yield. [b] 1 (5 mmol), (S)-A4 (2 mol%). [c] (R)-B2 was used. [d] The monophasic conditions (Table 1, entry 12) were applied.

最后，作者对该催化体系的机理进行了说明，控制实验显示，在水相没有H₃PO₄的条件下，水相的pH值缓慢增加，而在H₃PO₄ 存在的条件下，水相的pH值基本保持不变（图3a），说明H₃PO₄主要起到了buffer的作用，通过稳定pH从而稳定CPA催化的外部条件，保持稳定的催化作用。而NaBr除了作为电解质，还起到了作为mediator的作用（图3b），图3c展示了完整的催化循环。

图3. 机理实验

总结

该催化体系通过合理设计，实现了电化学驱动的手性磷酸催化的吲哚不对称氧化重排，该体系的亮点在于通过两相体系，结合有机和无机磷酸使其实现分工合作，保证了电化学条件下有机催化的环境稳定性，从而实现了有效的对映选择性控制。

这一成果近期发表在Angew. Chem. Int. Ed.上，文章第一作者兼通讯作者为谭雪锋博士（目前任职香港城市大学助理教授），孙建伟教授为文章的通讯作者。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面）：

Electrochemical Enantioselective Oxidation of Indoles via Chiral Phosphoric Acid Catalysis in Cooperation with H₃PO₄ in Aqueous Media

Xuefeng Tan, Zhijie Zhou, Minhua Shao, Jianwei Sun*

Angew. Chem. Int. Ed., 2025, DOI: 10.1002/anie.202510078

孙建伟教授简介

孙建伟，香港科技大学化学系教授，课题组长。于2001年和2004年在南京大学化学系分别获得学士和硕士学位，2008年在芝加哥大学获博士学位，并于2008-2010年间在麻省理工学院开展博士后研究。自2010年受聘于香港科技大学化学系，先后任助理教授、副教授，于2019年晋升为教授。曾获得多项学术荣誉，包括皇家化学会会士、香港青年科学院院士、香港RGC杰出青年学者奖、Asian Core Program Lectureship Award、Thieme Chemistry Journal Award、“Emerging Investigator”（Chemical Communications）以及新和成《中国化学》创新奖等。

https://www.x-mol.com/university/faculty/7073

谭雪锋博士简介

谭雪锋博士于2023年7月加入香港城市大学化学系任助理教授。2016年于武汉大学获得理学博士学位，导师为张绪穆教授；2016-2020年分别在南方科技大学和德国哥廷根大学从事博士后研究，导师为张绪穆教授Lutz Ackermann教授；2021年初加入香港科技大学化学系任研究助理教授，合作导师为孙建伟教授。发表SCI论文二十多篇，以第一和共同第一作者发表SCI论文18篇，包括 Nat. Synth.（1篇），Nat. Commun.（1篇），J. Am. Chem. Soc.（1篇），Angew. Chem. Int. Ed.（4篇）。

课题组致力于发现有机和过渡金属结合的以及光电驱动的不对称催化反应。课题组长期招聘博士以及博士后，欢迎有志人士垂询。