在不对称光催化研究领域，实现高对映选择性的自由基-自由基交叉偶联（RCC）反应一直面临着严峻的挑战，这主要源于此类反应过程中需要同时精确调控两种不同自由基物种的交叉选择性和对映选择性。目前，该领域主要采用两种策略：其一是通过非氧化还原金属介导前手性自由基与瞬时自由基的选择性偶联；其二是利用具有氧化还原活性的金属催化剂依次与两种自由基发生氧化加成，进而形成高价有机金属配合物来构建内球模型以实现立体控制。然而，尽管现有方法在RCC反应中展现出有效的对映选择性控制，但在开发兼具自由基生成和不对称诱导两项功能的路易斯酸催化内球模型体系方面仍有待突破。
近日，兰州大学许鹏飞课题组在该领域取得重要突破，开发出基于手性镁配合物的光诱导对映汇聚式自由基-自由基交叉偶联新策略。该研究通过镁催化剂与N-亚氨基吡啶叶立德和烯醇的双配位作用，成功构建前手性四元电荷转移复合物，建立了独特的内球模型反应机制。研究首次证实该手性镁配合物兼具三重功能：(1) 通过精确配位环境实现立体控制，(2) 作为电荷转移催化剂，(3) 发挥路易斯酸活化作用。这一工作不仅为一步构建含全取代立体中心的β-酮氨基酸衍生物提供了高效方法，更为发展新型多功能催化体系提供了重要思路（图1）。
图1. 通过镁介导的电荷转移光催化实现对映汇聚式自由基-自由基交叉偶联。图片来源：J. Am. Chem. Soc.
该策略展现出优异的底物普适性（图2），各类含不同取代基和空间位阻的β-酮酯均能以中等至优异的对映选择性（73%-94% ee）获得目标产物。特别值得注意的是，该体系对非环状β-酮酯同样适用，相应产物的ee值高达94%。此外，多种取代的N-亚氨基吡啶叶立德均表现出良好的兼容性，包括磺酰胺、氨基甲酸酯等保护基团。通过化合物3bc的X射线晶体结构分析，确证了产物的绝对构型，为反应机理研究提供了关键结构依据。
图2. 对映体汇聚式RCC反应的底物范围。图片来源：J. Am. Chem. Soc.
作者通过一系列的机理验证实验，证实了电荷转移复合物以及光诱导汇聚式RCC反应的形成（图3）。首先，通过高分辨质谱（HRMS）实验证实了叶立德-路易斯酸加合物7以及前手性四元复合物I的存在。其次，电子顺磁共振（EPR）实验证实了β-酮酯与镁催化剂间的配体交换，对于电荷转移复合物的形成至关重要；并且通过UV-Vis光谱显示的红移现象，证明前手性四元电荷转移复合物的形成。最后，通过自由基抑制和捕获实验，证实了反应过程中产生了两种不同的自由基中间体；利用N-氨基吡啶盐5和烯醇钠盐6代替模板底物的控制实验和交叉实验，揭示了将两种不同自由基稳定在手性镁配位球内是实现高立体选择性的关键。线性效应实验表明，仅涉及单分子催化剂参与的立体控制的成键步骤。
图3. 机理研究。图片来源：J. Am. Chem. Soc.
密度泛函理论（DFT）计算表明（图4A），反应的对映选择性决定步骤将通过TSR过渡态实现对映汇聚式RCC，其预测的产物绝对构型与实验结果一致。基于以上机理验证实验和理论计算，作者提出了可能的反应途径（图4B）。首先，叶立德-路易斯酸加合物7与β-酮酯2b发生配体交换，形成前手性四元电荷转移复合物I。其次，该复合物被光激发达到激发态I*，引发电荷分离，生成的自由基中间体II随后进行对映汇聚式RCC，形成中间体 (R)-III。最后，中间体 (R)-III进行质子化去金属化反应，释放出手性产物3ab，并再生手性镁催化剂，完成催化循环。
图4. 理论计算与催化循环。图片来源：J. Am. Chem. Soc.
综上，兰州大学许鹏飞教授课题组基于先前通过光氧化还原催化合成含氮杂环类化合物的工作基础（J. Org. Chem. 2017, 82, 243-249; Chem. Commun. 2018, 54, 1948-1951; Sci. China. Chem. 2021, 64, 274-280），开发了一种手性镁配合物介导电荷转移光催化的对映汇聚式自由基-自由基交叉偶联反应新策略，实现了β-酮酯的不对称α-酰胺化反应。该策略的创新性主要体现在以下三个方面：（1）催化机制：利用双重配位作用形成有序前手性四元电荷转移复合物，建立了电荷转移和立体控制的内球反应机制，形成了RCC反应中交叉选择性和对映选择性控制的新范式。（2）反应体系：在该研究中，β-酮酯作为敏化剂、还原剂和自由基前体发挥三重功能作用，而N-亚氨基吡啶叶立德则同时作为氧化剂和氮中心自由基前体。利用多功能催化剂与多功能底物形成反应体系，高效绿色的实现了N-中心自由基的手性控制。（3）应用潜力：这一开创性的不对称催化体系将丰产金属镁作为高效的不对称光化学多功能催化剂，为未来可见光驱动的新型多功能催化体系和反应体系的研究奠定了坚实的基础。
这一成果近期发表在Journal of the American Chemical Society 上，兰州大学化学化工学院许鹏飞教授为本文通讯作者，博士生闫磊为第一作者。该研究工作获得了国家自然科学基金（NFSC 21871116 和 U22A20390）、新疆维吾尔自治区科技厅项目（No. Xincaihang [2023-211]）、甘肃省科技重大专项（22ZD6FA006、23ZDFA015、23JRRA1512）以及中华人民共和国教育部“111”计划的支持。
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Enantioconvergent Radical−Radical Cross-Coupling via Magnesium-Mediated Charge-Transfer Photocatalysis
Lei Yan, Hui-Qing Yang, Wan-Lei Yu, Xu-Gang Zhang, and Peng-Fei Xu*
J. Am. Chem. Soc., 2025, DOI: 10.1021/jacs.5c03154
导师介绍
许鹏飞
https://www.x-mol.com/university/faculty/11187
课题组网址
https://xupf.lzu.edu.cn/
