有机金属试剂自20世纪初被发现以来，凭借其碳-金属键（C−M）的极性分离特性，在化学合成中占据核心地位。这类试剂具有显著的亲核性和碱性，广泛应用于C−H去质子化、金属-卤素交换和阴离子聚合等反应。然而，其极高的反应活性也带来明显局限：对水氧极度敏感、易燃易爆，必须在严格的无水无氧条件和低温环境中操作储存。虽然目前利用深共晶溶剂结合流动化学和有机锂凝胶等新技术使有机金属试剂能在常温空气条件下使用，但仍无法从根本上解决其制备和储存过程对严格无水无氧条件的依赖（图1a）。因此，开发更实用、更稳定的新型有机金属反应体系，仍是当前化学研究的重要方向。
图1. 有机硼酸酯实现类金属有机试剂反应性的多种转化。图片来源：Nat. Commun.
传统上，有机硼酸酯因其稳定性主要被用作偶联试剂参与C−C和C−X键的形成，其潜在的类有机金属反应特性尚未得到充分研究和开发（图1b）。近日，南京大学化学化工学院黎书华、王国强课题组利用自动化反应路径搜索方法（MD/CD）结合机器学习，探索了基于苄基/烯丙基硼酸酯的新型类有机金属反应。通过理论计算揭示了稳定的苄基/烯丙基硼酸酯与碱金属醇盐（如叔丁醇钾）的组合可高效原位生成相应的有机钾试剂（图1c）。基于这一策略，发展了有机硼酸酯衍生的碳负离子参与的去质子化金属化、脱卤金属化硼化反应及阴离子加成等关键基元反应（图1d）。研究成果已发表在《自然•通讯》（Nature Communications）期刊上。
图2. 反应机理研究。a)合适有机硼酸酯前体的DFT计算筛选；b)硼化反应实验验证；c)反应中间体的捕获；d)反应机理的DFT计算。图片来源：Nat. Commun.
他们首先通过密度泛函（DFT）理论计算筛选出苄基/烯丙基硼酸酯（1a-1d）作为高效碳负离子前体（图2a），并成功实现N-甲基吲哚的C2-H硼化反应（图2b）。随后，通过原位核磁分析结合课题组发展的自动化反应路径搜索方法（MD/CD）研究了反应机理。1c/KOtBu体系的核磁分析明确检测到游离苄基碳负离子的生成信号。在N-甲基吲哚C2-H硼化反应中，成功捕获到两种关键中间体：碳负离子配位（5）和碱金属醇盐配位（4）的四配位硼化产物（图2c）。结合理论计算与控制实验进一步验证了反应机理（图2d）。以N-甲基吲哚为模型底物，借助MD/CD程序搜索到了4条竞争反应路径，（包括C2−H硼化、C3−H硼化、亲核加成开环和亲核加成去质子化），其中理论计算表明C2−H硼化路径在热力学和动力学上均最具优势。计算表明反应遵循去质子化硼化路径，原位生成的碳负离子对吲哚C2−H去质子化为决速步（能垒为26.4 kcal/mol），该结果与实验测得的动力学同位素效应（KIE=3.3）及计算值（4.4）高度吻合。
进一步，通过小规模底物验证有机硼试剂反应范围，N-甲基吲哚的C2−H的 pKa值为37.2，可被甲基和二甲基苄基硼酸酯（1b和1c）硼化，以高产率获得硼化产物。苯甲醚的邻位C−H 的pKa值为41.3，仅与二甲基苄基硼酸酯1c反应生成硼化产物。苯并呋喃的C2−H 的pKa值为32.7，苄基硼酸酯1a和烯丙基硼酸酯1d均适合作为硼化反应的硼源。在此基础上，系统考察了该硼化反应的适用范围（图3）。一般情况下，该硼化反应会发生在底物酸性最强的位点。对于中等酸性底物（pKa 34.5-41.3），二甲基苄基硼酸酯1c能高效实现区域选择性硼化，包括N-取代吲哚类（优先C2位）、7-氮杂吲哚、二苯并噻吩等杂芳烃，以及芳基醚类化合物。值得注意的是，该体系能克服空间位阻实现1,3-二甲氧基苯的硼化，并展现氟邻位选择性等特殊电子效应。对于酸性较强的含氧/硫杂芳烃（pKa 30.0-37.1），烯丙基硼酸酯1d表现出更优的反应性。此外，该策略可实现克级规模制备（3和31）。
图3. 底物拓展。图片来源：Nat. Commun.
图4. 机器学习研究。图片来源：Nat. Commun.
基于实验获得的小规模数据，作者采用机器学习方法系统研究了不同(杂)芳烃/硼酸酯组合的底物适应性。采用迭代训练策略优化机器学习模型，经过两轮迭代后模型性能显著提升，外部验证集的平均绝对误差（MAE）从29.0%降低至15.4%（图4a）。算法比较研究表明，支持向量回归（SVR）在本实验数据集中展现出最优的预测性能（图4b）。特征重要性分析进一步揭示，硼酸酯的LUMO能量和（杂）芳烃氢原子电荷是影响反应活性的关键描述符（图4c），这些特征可能与C−H去质子化过程密切相关。模型成功预测了N-甲基吡唑等新底物的反应结果（预测43%，实际39%），并能准确选择最优硼源（如对5-氟-1-甲基吲哚和1-甲基-7-氮杂吲哚优先选择1b）。虽然模型对4-氟-N,N-二甲基苯胺的预测结果与实验值存在一定偏差（预测29%，实际75%），这可能是由于训练数据化学覆盖不足所致，未来通过迭代数据增强策略，模型的泛化能力有望得到继续提升。
图5. 产物的衍生化和方法拓展研究。图片来源：Nat. Commun.
该硼化策略可应用于高附加值化合物的官能团化，包括轴手性BINOL衍生物，(-)-薄荷醇和α-生育酚衍生物以及抗血小板药物噻氯匹定，并且该反应可直接与Suzuki-Miyaura偶联反应串联。最后，该硼化方法被进一步拓展至脱卤硼化领域，使用1-苯乙基硼酸酯（1b）实现了芳基溴化物的高效硼化，并通过直接串联Suzuki-Miyuara偶联反应以中等至优异收率获得联芳基产物，并兼容胺基、羟基、酰胺等多种官能团（图5c）。机理研究表明反应通过自由碳负离子中间体进行。此外，该方法还可用于苯乙烯的可控聚合（图5d），通过调节1c/KOtBu引发剂用量（5-20 mol%），可制备分子量22.9-166.7 kDa的聚苯乙烯（66），为苯乙烯的可控聚合提供了新策略。
综上所述，本研究通过自动化计算、机器学习、实验相结合，发展了一种基于稳定苄基/烯丙基硼酸酯与碱金属醇盐组合原位生成超强碱的体系，可通过C−H去质子化和金属-卤素交换两种反应机制，实现了（杂）芳烃的高效区域选择性硼化反应，为C(sp2)−B键的构建提供了新策略。该方法不仅具有优异的底物普适性，还可拓展至苯乙烯的可控聚合反应，有效解决了传统有机金属试剂的制备和储存难题，在有机合成方法学、药物分子修饰以及功能材料制备等领域展现出重要的应用价值。
相关研究成果发表在Nature Communications 杂志上，该论文的第一作者为南京大学博士生刘雪婷，通讯作者为南京大学化学化工学院黎书华教授和王国强副教授。课题组李道敬、李国奥、魏梦然等同学参与了本工作的研究。南京大学谢劲教授、扬州大学高留州副教授对本工作提供了有力的指导与帮助。该研究工作得到了国家自然科学基金、新基石科学基金的支持。
原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面）：
Organometallic-type reactivity of stable organoboronates for selective (hetero)arene C−H/C-Halogen borylation and beyond
Xueting Liu, Daojing Li, Guoao Li, Mengran Wei, Shihao Yuan, Mo Yang, Linke He, Shengda Chen, Zhenxing Li, Liuzhou Gao, Guoqiang Wang & Shuhua Li
Nat. Commun., 2025, 16, 5458, DOI: 10.1038/s41467-025-60674-9
导师介绍
黎书华
https://www.x-mol.com/university/faculty/11572
课题组主页
http://itcc.nju.edu.cn/~shuhua/index.html
王国强
https://www.x-mol.com/groups/wang_guoqiang
