深圳湾实验室杨奕等最新JACS Au | 一种探索自由能景观任意区域的“下沉式”采样方法

英文原题：A Sinking Approach to Explore Arbitrary Areas in Free Energy Landscapes

作者：潘志君, 李茂东, 陈迪青, 杨奕*, 深圳湾实验室系统与物理生物学研究所

通讯作者邮箱：yangyi@szbl.ac.cn

为了突破分子动力学（molecular dynamics, MD）模拟时间尺度的瓶颈，科研人员发展出了许多增强采样（enhanced sampling）方法来加速复杂自由能景观（free energy landscape）的探索。一类常用的方法通过加速预定义集合变量（collective variables, CVs）相关自由度来实现增强采样，但这类方法通常倾向于遍历整个CV空间，而科研人员在实际研究中往往只关注CV空间中一小块特定的关键区域。本文提出一种创新性的“下沉式”增强方法，可实现对CV空间中任意形状区域的增强采样，我们称之为SinkMeta。

该方法通过“下沉”CV空间中预设网格区域的偏置势（bias potential）的方式在区域边缘形成约束势（restraining potential）的“陡坡”，从而将MD模拟对CV的探索范围控制在特定区域。SinkMeta只需要很少的采样步骤便可快速估算不同形状和维度CV子空间对应的自由能面，为探索高维CV空间中的最小自由能路径提供了一种灵活高效的解决方案。我们相信SinkMeta将开创针对局部相空间采样的新范式，特别是为使用MD模拟研究药物与蛋白质和DNA等生物大分子的相互作用的提供了一种简洁高效的研究思路。

摘要图片

随着计算机运算能力的提升以及计算技术的普及，分子动力学（molecular dynamics, MD）模拟已在化学、物理、生物、材料及医药等领域获得广泛应用。这类原子-分子尺度模拟的核心在于采样，即计算模拟体系中所关注的物理性质或过程的概率分布。其中，计算集合变量（collective variables, CVs）对应的自由能面（free energy surface, FES）是研究体系热力学性质的关键环节，但目前即便采用如Anton¹这样的超级计算机，也很难在可接受的模拟时间内满足复杂FES的计算需求。

因此，作为一种突破时间尺度限制的方法，增强采样（enhanced sampling）^2-3已成为MD模拟不可或缺的工具。其中一类方法通过对模拟体系全部自由度（degrees of freedom, DOFs）进行全局加速来实现增强采样，比如副本交换法（replica-exchange molecular dynamics, REMD）^4-5、模拟回火法（simulated tempering）⁶、温度积分增强采样（integrated tempering sampling, ITS）^7-8及高斯加速分子动力学（Gaussian accelerated molecular dynamics, GaMD）⁹等。这类方法无需提前预设CV，因此操作便捷，但也导致其对相空间中特定物理过程的加速效果有限。而另一类方法则基于预设的CV，如伞形采样（umbrella sampling）¹⁰、局域提升法（local elevation）¹¹、埋拓动力学（metadynamics, MetaD）¹²及实时概率增强采样（on-the-fly probability enhanced sampling, OPES）¹³等，这类方法更具针对性，其仅加速与CV相关的自由度，因此通常能显著提升针对特定物理性质的采样效率。

其中，埋拓动力学Metadynamics¹²是一种经典增强采样方法，其通过引入历史依赖的偏置势（bias potential）来加速对FES的探索。MetaD方法有许多变体，其中最重要的改进版本是调和埋拓动力学（well-tempered metadynamics, WT-MetaD）¹⁴，其通过在模拟过程中自适应调节积累高斯核的高度，从而有效解决了偏置势的收敛问题。MetaD还可与无需CV的增强采样方法联用，如REMD（MW-MetaD¹⁵和BE-MetaD^16-17）和ITS（MetaITS^18-19），从而实现多尺度的增强采样。但MetaD作为一类基于CV的方法，其可探索的相空间受限于CV的维度，在固定的模拟步数下采样所需时间随CV维度的增加呈指数级增长。

因此，增强采样的核心挑战是构建高质量的低维CV，从而囊括目标物理性质的相关自由度，例如基于X射线衍射（X-ray diffraction, XRD）强度²⁰的CV在凝聚态体系的固-液相变模拟中表现出色^21-23。然而，在具有海量自由度的复杂体系中系统性地构建CV仍极具挑战，不过这也推动了CV优化方法的发展：从基于物理描述符组合方法，如时滞独立成分分析（time-lagged independent component analysis, TICA) ^24-25、阶次参数光谱间隙优化法（spectral gap optimization method for order parameters, SGOOP）²⁶、构象动力学变分法(variational approach to conformational dynamics, VAC）²⁷以及调和线性判别分析（harmonic linear discriminant analysis，HLDA）²⁸，到近年兴起的基于深度学习的优化方法如Deep-LDA²⁹和Deep-TICA³⁰等。

实际上在许多化学和生物医药场景中，研究人员所关注的往往只是CV空间中的一小块特定区域，因此一种主流的策略是通过构建限制势（restraining potential）实现区域限定的采样，例如漏斗埋拓动力学（funnel-metadynamics）^31-32在蛋白结合口袋处设置漏斗状的限制势来研究药物分子的结合和解离过程。而变分增强采样（variationally enhanced sampling, VES）³³及实验导向埋拓动力学（experiment directed metadynamics, EDM）³⁴等方法理论上也能通过预设目标分布或目标FES的方式来实现对于CV空间中不同区域采样强度的调控，从而发展出用于解决不同的多种衍生方法^35-39。然而在多维CV空间中构建复杂的高维限制势或目标分布仍面临巨大挑战，特别是针对不规则几何区域的采样需求。

本文提出一种改造自MetaD的“下沉式”埋拓动力学方法SinkMeta，可实现针对CV空间中任意形状子区域的增强采样。我们首先将介绍一种格点卷积近似法，可实现等效于MetaD的增强采样效果。接下来我们将基于该近似法构建一种“下沉式”的偏置势，可在预设CV格点区域的边缘自动生成限制势的"陡坡"，从而将CV采样的范围限定在目标区域。最后，我们将通过短链多肽以及香豆素-DNA结合体系等案例展示该方法对多维CV空间中不同形状区域采样以及自由能计算的效果。

图 5.  使用SinkMeta研究香豆素-DNA结合体系。a) 香豆素-DNA结合体系的三维构象，其中黑色圆点代表SinkMeta高斯基函数的中心位置。b) 沿路径的相对结合自由能，其中蓝色轴表示DNA序列对应的位置。

SinkMeta的路径采样能力可拓展至任意CV空间，接下来我们通过DNA-香豆素结合体系来展示其在笛卡尔空间中的路径采样效果。DNA作为众多药物的药理靶标，其与小分子的结合存在多重模式⁵⁹，其中靶向DNA小沟的化合物在癌症、昏睡病等疾病的治疗中具有一定的临床潜力⁶⁰。例如，香豆素作为一种天然产物能以多种药理特性结合在DNA的小沟处，这里我们采用DNA双螺旋序列d(5’-GCGCATGCTACGCG-3’)₂）体系来探究其与香豆素分子的结合模式。我们首先通过盲对接软件DSDP⁶¹来预测香豆素在DNA上的结合位点，计算表明其最易结合于DNA小沟中的9T-10A碱基对之间（参见图 5a与PDB S1文件），这显示香豆素对小沟的结合位点存在一定的序列选择性。

为了使用SinkMeta计算香豆素沿DNA小沟不同位点的相对结合自由能，我们选择香豆素分子质心的三维笛卡尔坐标  (x, y, z)  作为增强采样的CV，并沿穿过香豆素对接位置质心的DNA小沟中心的螺旋线均匀设置了181个高斯基函数（见图 5a）。此外为了防止MD模拟中DNA分子发生漂移，我们在DNA的每个磷原子上施加了相对于模拟初始构象的谐振子形式限制势。如视频Movie S1所示，SinkMeta可以使MD模拟中的香豆素分子沿DNA小沟进行往复移动，经过这样50纳秒的模拟后便可计算沿路径的自由能面，从而获得香豆素在DNA小沟不同位点的相对结合自由能。

如图 5b所示，香豆素分子在DNA小沟的最低相对结合自由能出现在9T-10A位点之间，与DSDP的对接结果一致。此外，DSDP所预测的十个最高结合亲和力构象中，九个位于9T-10A位点区间，而剩下一个则位于6T-7G位点区间，恰好对应图 5b中的自由能次低点，这表明SinkMeta能准确揭示DNA小沟不同位点的相对结合自由能。使用MD模拟可以呈现药物同DNA结合分子级别的细节，有助于探究香豆素-DNA相互作用的生理机制，由于本文重点在于介绍SinkMeta方法及其采样效果，关于该体系结合机制的深入研究将在后续论文中报道。

本文介绍了一种MD模拟中的新型增强采样方法SinkMeta，可对CV空间中任意形状的区域进行增强采样。我们首先介绍了一种能实现MetaD等价采样效果的近似算法ConvMeta，其在拟合精度与计算稳定性方面相较于传统的MetaD网格化算法⁴³更具优势。基于该算法，我们进一步提出一种在网格边缘具有“限制陡坡”的“下沉式”偏置势，可有效地将探索CV的范围限制在目标区域内，从而显著缩短采样所需的模拟时间。我们在丙氨酸十肽、丙氨酸二肽以及香豆素-DNA结合体系中验证了SinkMeta的采样效果，证明它可以灵活地实现对各种不同形状CV区域的高效增强采样，包括特定CV范围、不规则CV子空间以及高维CV空间中的一维路径等。

传统CV采样方法若要像SinkMeta这样对任意形状的CV子区域进行增强采样，则往往需要进行复杂的操作和设置。最常见的做法是构建解析表达的限制势来控制CV空间的采样范围，例如漏斗埋拓动力学³¹就通过由锥形和柱形组合成的“漏斗”形限制势来实现此目的。然而，如果需要限制的区域具有复杂的几何形状，构建合适的解析表达限制势将极具挑战。另一方面，虽然VES³³和EDM³⁴等方法理论上可通过数值化的预设目标来改变MD模拟的采样分布，但实际应用会面临维度尺度的问题，即目标分布或者目标自由能面的离散化所需数据点的数量会随CV维度增加呈指数增长：通常每个CV维度需要使用几十甚至上百个网格点来表达，那么二维体系就需要近万个网格点，而三维体系更是需要数十万个点。更棘手的是，这些方法还要求提供每个离散点对应的概率或自由能的数值，因此处理高维不规则区域的工作量将变得难以承受。这些复杂的挑战凸显出现有方法在实现不规则CV子空间有效采样方面的根本性局限。

相较之下，SinkMeta为CV空间任意区域采样提供了一种全新路径，特别为路径采样开创了一种除传统的伞形采样^62-64或Path-CV^65-66之外的高效工具。与伞形采样¹⁰相比，SinkMeta允许CV沿路径进行连续转变。而Path-CV本质上是一个二维CV，需引入额外的路径法向限制才能实现真正的一维采样，此外Path-CV也无法处理周期性路径。而SinkMeta则能直接在原始CV空间中沿一维路径探索CV，这意味着其仅需很短模拟时间即可较为精确地估算沿路径的自由能。因此，SinkMeta无论对周期性还是非周期性路径都可进行灵活高效的采样，我们相信这种"下沉式"方法将为增强采样领域开辟全新范式。

使用ConvMeta与SinkMeta时需要注意网格的边界效应。格点化卷积方法可视为基于高斯混合（Gaussian-mixture-based）方法^{38, 67-68}的一种特例，即所有高斯核函数都采用了相同的超参数并在格点上均匀分布，所以可通过公式(3)的无穷积分计偏置势的归一化系数。然而，格点区域的边缘处并不满足该条件，此外SinkMeta在格点区域边缘产生限制势的“陡坡”效应同样也会影响自由能的计算。因此在设置采样格点时需将格点区域向外扩大至少      

的范围以保证冗余，同时应避免将具有突出形状的网格边缘（如高维CV空间中一维路径的两个端点）处于自由能面的洼地中，以防偏置势过度累积。

此外，使用SinkMeta进行MD模拟时需注意将体系的初始结构至于网格区域内，这是因SinkMeta仅能在网格边界处产生约束力，而远离网格的偏置力为零，所以初始模拟构象的CV不能处于网格范围外。另外，模拟初期的偏置势 V_sink  （s(R); t)  为零，故CV值存在逃离网格的风险，为此我们设置了一个超参数E_depth以构建初始限制势，通常取E_depth >10k_bT即可有效防止CV逃逸。若模拟中CV仍发生逃离网格的现象，则应增加下沉深度E_depth。值得注意的是，这部分的静态偏置势可以单独提出来使用：

限制势 V_restrain(s(R)) 可作为其他增强采样方法的限制势，从而实现与SinkMeta类似的局部采样效果。这启发了我们可以基于网格化策略构建各种不同类型的限制势来实现CV子空间的局部采样，目前我们正在开发其他形式的基于网格的限制势，我们确信SinkMeta将为CV空间不规则区域的局部采样开辟新范式，且其不会是此类方法的终点。

最后，SinkMeta方法还具备同路径搜索算法及人工智能（artificial intelligence, AI）相结合的潜力。其网格设置的灵活性可以与路径搜索方法进行结合，从而实现更高效采样。而近期AI在分子模拟领域的突破^69-70也给了我们重要启示，特别是深度强化学习（deep reinforcement learning）⁷¹与增强采样⁷²具有天然的适配性，若能在MD模拟中通过强化学习动态调整SinkMeta网格，则有望实现智能化的模拟与采样。

本研究中的ConvMeta与SinkMeta方法的程序基于分子模拟软件SPONGE⁷³及MindSPONGE⁷⁰中，相关代码可从Gitee代码库获取：

SPONGE：https://gitee.com/d2denis/cudasponge-pan

MindSPONGE：https://gitee.com/helloyesterday/mindsponge/tree/develop/

相关技术细节及与现有软件的对比测试详见补充信息（SI）的PDF文件。

高斯卷积网格近似、卷积元动力学、SinkMeta位移因子与边界效应、SinkMeta热力学计算的技术细节；ConvMeta、SinkMeta 和 WT-MetaD 方法在丙氨酸二肽系统上的一致性测试；使用Path-CV和VES对丙氨酸二肽系统进行路径采样测试的文档（PDF文件）。

DNA-香豆素体系中SinkMeta分子动力学模拟轨迹视频（MP4文件）。

基于盲对接软件DSDP预测的结合亲和力评分最高的前10个构象（PDB文件）。

采用Path-CV在丙氨酸二肽体系实现NEB路径增强采样的AMBER与PLUMED输入文件压缩包（ZIP文件）；

通过变分增强采样（VES）在丙氨酸二肽体系实现NEB路径增强采样的AMBER与PLUMED输入文件压缩包（ZIP文件）。

本文作者感谢北京大学高毅勤教授、字节跳动韩旭博士、北京大学夏义杰博士、南开大学付浩浩研究员以及香港中文大学（深圳）竺立哲教授在本研究中给与的有益讨论和宝贵建议。本研究的计算资源由深圳湾实验室超级计算中心提供。本工作获得了科技部重大项目（No.2022ZD0115003）和国家自然科学基金（22273061）的资助。

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JACS Au 2025, 5, 6, 2898–2908

Publication Date: June 2, 2025

https://doi.org/10.1021/mjacsau.5c00460

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