英文原题：Multicatalysis-Enabled Multicomponent Reactions Generate a PTP1B Inhibitor
通讯作者：史滔达（Taoda Shi）、钱宇（Yu Qian）、胡文浩（Wenhao Hu）
作者：史滔达（Taoda Shi），李裕凯（Yukai Li），杨纪英（Jiying Yang），翁炜宁（Weining Weng），张梦楚（Mengchu Zhang），舒稷荣（Jirong Shu），钱宇（Yu Qian），张天元（Tianyuan Zhang），胡文浩（Wenhao Hu）
共同第一作者：史滔达、李裕凯
背景介绍
多组分反应（MCR）因高原子、步骤经济性，已成为药物发现中构建“大库”的利器，但实现高选择性一直难以攻克。本工作创新引入铑、铜、布朗斯特酸和镁四元协同催化，实现了四组分（重氮乙酸酯、炔烃、水和靛红）级联反应的优秀的化学选择性和立体选择性，为快速获取多样化手性分子并发现新型生物活性化合物提供了有力工具。
文章亮点
1
创新引入 Rh/Cu/Brønsted酸/Mg 四元协同催化，实现四组分串联级联，产率高达99%，dr > 20 : 1，ee达99%。
2
广泛底物通用性，一步制备50种结构多样的手性γ-丁内酯-氧杂吲哚（CHBO）化合物。
3
通过虚拟筛选和生物评估，发现 (S, S)-3ak 为亚微摩级 PTP1B 抑制剂，对映体活性差异达3倍。
图文解读
图1. 多催化级联反应的合成价值及本文反应路径示意图
反应由铑催化环丙烯化开启，经铜介导去硅、环异构化，再在镁-手性配体和布朗斯特酸共同作用下完成Aldol-Type加成和水解，最终高效获得手性 CHBO。该“一锅”串联工艺不仅节省步骤，还精确调控化学选择性和立体选择性。
图2. (S,S)-3ak 抑制PTP1B 的活性和结合模型
分子对接揭示，(S,S)-3ak 在 PTP1B 活性口袋内通过与 Ser216、Tyr46 形成氢键，以及与 Phe182 平面 π-π 作用紧密结合，赋予其亚微摩级抑制活性；而 (R,R)-3ak 缺少这一相互作用网络，活性显著下降。
总结与展望
本研究构建了高效、选择性优秀的多催化剂多组分级联反应，实现手性分子的快速制备与功能化，并凭此发现了新型 PTP1B 抑制剂 (S,S)-3ak。后续将围绕 CHBO 骨架开展药物化学优化，并评估其体内免疫-肿瘤疗效。
通讯作者信息
史滔达，博士，中山大学药学院副教授，
研究方向：结合人工智能的多组分反应合成可及库构建及应用。
邮箱：shitd@mail.sysu.edu.cn
钱宇，博士，中山大学药学院教授，
研究方向：通过设计开发高效合成新技术在抗感染及肿瘤领域进行药物开发与研究。
邮箱：qianyu5@mail.sysu.edu.cn
胡文浩，博士，中山大学药学院教授，院长，
研究方向：1、基于活泼中间体捕捉的新型不对称多组分反应的开发及其在天然产物及药物合成中的应用。2、抗肿瘤药物的开发，主要聚焦于ADC类药物、腺苷A2A受体小分子抑制剂、PD-1/PD-L1小分子抑制剂等的发现。3、抗感染药物的开发，主要针对HIV, HBV, HCV的小分子药物研发。
邮箱： huwh9@mail.sysu.edu.cn
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ACS Cent. Sci. 2025, ASAP
https://doi.org/10.1021/acscentsci.5c00041
Published May 19, 2025
© 2025 The Authors. Published by American Chemical Society
Editor-in-Chief
Carolyn R. Bertozzi
Stanford University
Deputy Editor
Kirk S. Schanze
University of Texas at San Antonio College of Sciences
ACS Central Science 出版有关化学及其相关领域最引人注目的研究成果，其中化学方法起到关键作用。同时， ACS Central Science是美国化学会出版的第一本完全开放获取期刊，旨在探讨化学基础领域的重要进展，以及应用和跨学科研究，重点介绍化学在其他众多科学学科中的重要作用。
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