手性骨架的开发对于不对称催化的发展至关重要，开发更有效地传递不对称性的“优势”骨架是本领域的重大挑战之一。1,1’-双萘酚（BINOLs）因其固有的轴向手性、模块化设计和从廉价的2-萘酚简便合成的特性，被广泛认为是手性催化中的“优势”骨架。1,1’-螺双萘烷-7,7’-二醇（SPINOLs）是BINOLs的概念演化，螺环的引入为轴手性骨架分子提供了更高的刚性和稳定性，使得SPINOL 成为开发手性催化剂和配体的同样重要的“优势”骨架。尽管其性能显著，SPINOLs 的研究因成本高昂和高效的化学合成方法匮乏而受到阻碍。在涉及双分子内 Friedel-Crafts 烷基化诱导螺环化的关键合成步骤中存在基本挑战。该过程的固有位点选择性和低反应活性需要额外的步骤来实现导向基团策略，并使用大量有害酸（下图）。此外，能够诱导螺叔碳立体中心的非对称性，同时耐受多种电子和空间官能团的足够活性的手性催化剂的开发目前相当罕见。
考虑到酚在Friedel-Crafts 烷基化反应中的固有缺陷，本文作者提出将骨架中的酚替换为吲哚能有效克服SPINOL合成中的位置选择性与活性差的问题。通过对一系列不同的催化剂进行筛选发现，具有C10F7特殊取代基的大位阻布朗斯特酸催化剂iIDP在该反应中表现优异，能以极高的收率（94% yield）和对映选择性（96%ee）获得目标产物SPINDOLE。
该反应具有如下特点：
1. 高效单步合成。反应具有良好的底物适用性（99% ee，94%收率）。催化剂在SPINDOLE多克级合成中仍表现优异，无明显收率下降，并保持相同的对映选择性。具体的底物适用性如下图所示。
2. 经济性与可持续性。起始原料为廉价易得的吲哚和丙酮，副产物为水分子，所用催化剂的合成不涉及贵金属钯的使用，进一步降低合成成本。这些特性赋予它极大的工艺化合成潜力。
3. 吲哚N1的弱酸性赋予SPINDOLE更大的修饰潜力。很多官能团可以经济高效的一步引入，从而进一步开发成一系列手性催化剂和配体。目前的已证明可行的就有10余个。
4. 性能独特性。通过分析比较类似物SDP和BINAP的钯配合物的相关参数，研究者发现它们在参数上有很大区别。这也表明它们在催化性能上将有别于BINOL和SPINOL系列的催化剂和配体，在不对称催化领域形成互补。催化应用研究结果同样证明了这一点，SPINDOLE衍生的催化剂和配体在数个不对称催化反应（包括过渡金属催化和有机催化）中表现出优于BINOL和SPINOL骨架配体和催化剂的特性。而其衍生的二胺作为有机催化剂在加成反应中表现优异。表明SPINDOLE衍生物未来在不对称催化等领域具有重大潜力。
根据机理实验结果与理论计算分析，作者推测可能的机理如下：
综上所述，诺奖得主、马普煤炭所的Benjamin List教授与加拿大不列颠哥伦比亚大学（UBC）的Jolene Reid教授课题组合作报道了一种使用大位阻布朗斯特酸催化剂，将两种廉价且广泛可用的材料——吲哚和丙酮——结合成一类称为 SPINDOLE 的 C2对称的轴手性螺环化合物的方法。SPINDOLEs 具有更大的灵活性和合成便利性，拓展了既定框架的通用性。所得手性化合物可以很容易地进行修饰，以创建多样化的结构，这些结构在促进高度选择性反应（如加氢、烯丙基烷基化、硼氢化以及迈克尔加成）方面表现出色。SPINDOLE 框架作为有机催化剂和配体设计的稳健平台具有显著的潜力，可作为广泛使用的 BINOL 和 SPINOL 框架的补充替代方案。目前该团队正在构建基于这种创新的轴向螺环骨架的综合催化剂和配体库。
本文的第一作者赖俊汕（Junshan Lai）博士是本课题的主要设计者，并已经回国在南昌大学生物医学创新研究院建组，未来拟与Jolene Reid博士共同进一步探索 SPINDOLE 作为轴向手性配体和有机催化剂的效用。
原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面）：
Bis-indole chiral architectures for asymmetric catalysis
Junshan Lai, Benjamin List & Jolene P. Reid
Nat. Commun., 2025, 16, 3676, DOI: 10.1038/s41467-025-58313-4
