中环内酰胺（8-11元环）作为一类关键的结构单元，在药物研发、农药创制以及材料科学等诸多领域展现出举足轻重的应用价值。然而，其构建长期以来面临着严峻的挑战，主要源于中环形成过程中固有的不利熵效应、显著的空间位阻以及潜在的跨环相互作用等多重热力学与动力学障碍，这些因素共同导致了中环化合物合成的低效与困难。传统的合成策略，尤其是扩环方法，往往高度依赖于具有特定张力的环状前体或者需要预先进行繁琐官能团化修饰的底物，这极大地限制了其适用范围和合成效率。
中国科学院福建物质结构研究所苏伟平研究员/高玉珍副研究员团队在前期工作中已成功开发出一种利用可见光促进、通过C–N键诱导的Truce−Smiles重排反应来实现多取代烯烃选择性合成的新方法（Nat. Commun. 2024, 15, 10153）。在此背景下和研究基础上，该团队近期报道了一种创新的光氧化还原催化自由基接力策略，该策略能够直接断裂非张力环胺（例如四氢喹啉衍生物）中通常被认为是惰性的C–N键。通过这一巧妙设计的策略，他们成功实现了高效构建带有Z-构型烯烃官能团的高官能团化9-11元中环内酰胺。该方法具有优异的底物普适性，兼容多种羧酸（包括α-氨基酸、肽段和普通羧酸）。机理研究表明，反应通过还原性自由基-极性交叉（RPC）诱导的C–N键断裂启动环扩展过程（图1）。该工作不仅拓展了中环内酰胺的合成方法学，也为复杂分子合成和药物发现提供了新途径。该工作近期发表在Angew. Chem. Int. Ed.上。
图1. 课题研究思路。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.
在本工作中，作者提出了一种创新的光氧化还原催化自由基接力策略（图1），具体过程如下：（1）区域选择性加成：通过电子云密度梯度调控叁键两端电子云密度，促进羧酸脱羧产生的自由基选择性加成到叁键上；（2）RPC诱导C–N键断裂：激发态光催化剂被还原淬灭产生的还原态光催化剂（[Ir]•−）向环己二烯基自由基中间体提供电子，发生自由基-极性交叉（RPC），形成碳负离子中间体；（3）环扩展：该碳负离子中间体经历低能垒的C–N键异裂断裂，释放出环扩展后的中环内酰胺产物。关键点：DFT计算证明，此异裂途径（离子途径） 的能垒（6.2 kcal/mol）远低于均裂途径（22.1 kcal/mol），是反应可行的关键。
反应条件筛选
研究人员首先使用带六元环的丙炔酰胺（1a）和Cbz保护的脯氨酸（2a）为模板底物对该反应进行条件探索。经过对光敏剂、碱以及溶剂等多个反应参数的系统筛选后（表1），作者发现最优反应条件为：使用 Ir[(dFMppy)2(dtbbpy)]PF6作为光催化剂，其用量为 1 mol%，碱则可采用 CsF 或 Cs2CO3，溶剂为 DMF。该反应在室温条件下，以 40W 蓝光 LED 作为光源，并在氮气氛围保护下进行，最终能够以令人满意的收率获得相应的扩环产物。此外，通过一系列控制实验进一步证实，光照、光催化剂和碱在该反应中均起到不可或缺的作用，缺一不可。
表1. 反应条件的优化。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.
底物拓展
随后，作者对反应的底物适用性进行了系统探究，结果表明该策略对不同结构的底物均表现出良好的兼容性。在炔酰胺部分（图2），芳环取代基的电子效应和空间位阻对反应影响较小：无论是带有给电子基团（如甲基）、吸电子基团（如酯基、三氟甲基）还是卤素原子（氟、氯、溴）的芳基炔酰胺，均能顺利参与反应，以43–76%的收率得到相应产物（4–10）。即使是空间位阻较为显著的邻溴取代底物，仍能以73%的收率获得产物10。此外，多种杂环结构也展现出良好的兼容性，包括苯并噻吩（14）、苯并呋喃（15）、二苯并呋喃（16）、噻吩（17）以及含氧杂环（21），表明该反应对杂原子环系具有广泛的适用性。
图2. 丙炔酰胺的底物适用范围。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.
在羧酸部分的研究中，多种氨基酸及肽类衍生物均被证明是合适的底物（图3）。脯氨酸类衍生物（30–33）以43–55%的收率顺利转化；六元环氨基酸（34–35）的反应效果尤为突出，收率达到71–79%；线性氨基酸（36–41）也表现出较高的反应效率，收率范围在42–86%之间。更引人注目的是，含有游离氨基的氨基酸（39–41）以及二肽类底物（42–48）无需预先保护氮官能团，即可直接参与反应，以46–76%的收率获得相应产物。这一发现显著提升了方法的实用性，为肽类化合物的后期修饰提供了更为简洁、高效的途径。
图3. 氨基酸、肽和烷基酸的底物适用范围。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.
合成应用
该反应体系具有良好的可放大性，在4 mmol规模的克级实验中仍能保持优异的反应效率（图4）。采用亚硝酸叔丁酯作为高效氮源，成功将氨基转化为N-亚硝基官能团，以高选择性获得目标产物56和57，此操作条件温和。通过优化氢解条件，在克级规模上实现了N-Cbz保护基的高效脱除，以优异收率得到游离仲胺产物58。以游离仲胺58为关键中间体，其内酰胺结构可与溴乙酸酯等亲电试剂发生烷基化反应。通过精确控制环化位点，成功构建了结构多样化的中环环二肽衍生物（59-62）。该策略突破了传统环肽合成的环张力限制，为新型肽类药物的开发提供了分子骨架支持。
图4. 合成应用。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.
机理研究
随后，作者开展了一系列机理研究（图5）。自由基捕获实验通过引入TEMPO或1,1-二苯乙烯作为捕获剂，观察到反应活性被显著抑制，同时成功分离出烷基自由基捕获产物63，这一现象为烷基自由基中间体参与反应路径提供了直接证据。在标准反应条件下，使用三氟甲基烯烃进行脱氟烷基化反应，以67%的收率选择性合成了偕二氟烯烃化合物64，进一步验证了烷基自由基的存在。在开关灯对照实验中，反应体系表现出对持续光照的严格依赖性，当光源被周期性中断时，反应进程随即停滞。这种光控特性明确排除了自持自由基链式反应机制，证实该过程属于光催化循环驱动的反应模式。荧光淬灭实验进一步揭示了电子转移路径：当体系中存在羧酸盐阴离子或底物1a时，光催化剂（PC）激发态的荧光信号均发生显著衰减。结合自由基捕获实验的结论，该结果共同指向反应初始步骤为羧酸盐的氧化脱羧过程，此步骤产生的烷基自由基成为后续转化的关键中间体。
图5. 机理研究。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.
最后，作者通过密度泛函理论（DFT）的机理计算完整描绘了反应的能量变化路径，进一步验证所提出的反应机理（图6）。计算结果显示：烷基自由基对炔酰胺三键的加成步骤（过渡态TS1）能垒适中（ΔG‡ = 14.3 kcal/mol），随后的ipso-环化过程（过渡态TS2）能垒进一步降低至7.6 kcal/mol。值得注意的是，均裂C–N键的紫色路径（过渡态TS3）因高达22.1 kcal/mol的能垒而被动力学排除。理论分析同时揭示了还原质子耦合（RPC）过程的关键作用：通过单电子转移（SET）生成的碳负离子中间体IM4在热力学上具有明显优势（ΔG = -1.4 kcal/mol）。该碳负离子经历低能垒的C–N键异裂（过渡态TS4, ΔG‡ = 6.2 kcal/mol），最终驱动环扩展反应高效发生，此步骤释放的巨大能量（ΔG = -13.5 kcal/mol）成为推动整个转化过程的热力学驱动力。
图6. DFT理论计算。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.
总结
该工作发展了基于光氧化还原催化自由基接力的方法，实现了非张力环胺惰性C–N键的直接断裂驱动环扩展，高效构建具有挑战性的9-11元环内酰胺。底物范围广泛，兼容多种非张力环胺和羧酸自由基前体（包括α-氨基酸、肽段、普通羧酸）。可直接使用游离的α-氨基酸和肽段（含N–H），无需预先保护，为肽类大环化提供了新思路。其独特的RPC诱导惰性C–N键断裂机制也为发展新型自由基介导的成键与断键反应开辟了道路，在药物化学、天然产物合成和化学生物学等领域具有广阔的应用前景。该研究成果近期发表在Angew. Chem. Int. Ed.上，苏伟平研究员、高玉珍副研究员为该论文共同通讯作者，博士研究生刘格为该论文的第一作者。
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Photoredox-Catalyzed Radical Relay for C─N Cleavage and Ring Expansion: Accessing Medium-Sized Lactams From Unstrained Cyclic Amines
Ge Liu, Denghui Ma, Fanyuanhang Yang, Wanhui Huang, Yuzhen Gao,* and Weiping Su*
Angew. Chem. Int. Ed. 2025, DOI: 10.1002/anie.202512332
