【有机】JACS：钌催化未活化联烯与炔烃的分子间[2+2]环加成反应及其独特的区域选择性- 大数跨境

【有机】JACS：钌催化未活化联烯与炔烃的分子间[2+2]环加成反应及其独特的区域选择性

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2025-09-16

导读：香港科技大学孙建伟教授课题组报道开发了一种钌催化未活化联烯与炔烃的分子间[2+2]环加成反应，该反应条件温和、效率高且区域选择性优异，且倾向于生成空间位阻最大的（α1-β2）异构体

亚烷基环丁烯及相关的四元碳环是一类独特的结构单元，广泛存在于各类天然产物和生物活性分子中。由于其较高的环张力和两个具有反应活性的碳-碳双键，这类化合物在有机合成中也具有广泛的应用。联烯与炔烃的 [2+2] 环加成反应，可认为是合成3-亚烷基环丁烯最直接的方法（图1a）。然而，联烯和炔烃都含有具有反应活性的 π 体系，可能发生同源 [2+2]、交叉 [2+2] 以及 [2+2+2] 环加成反应，其中 [2+2+2] 环加成反应会生成更稳定的六元环（通常为芳香环）产物。此外，对于端炔烃而言，联烯的氢炔基化反应也是一种已知反应，该反应可能生成多种区域异构体和立体异构体。因此，在众多热力学上更有利的反应路径中，实现高张力交叉 [2+2] 环加成产物的化学选择性生成是一项艰巨的挑战。目前，关于未活化联烯与炔烃的高效分子间 [2+2] 环加成反应的研究几乎毫无进展。此外，当联烯和炔烃均为不对称结构且无明显电子效应偏好时，需要对区域选择性进行调控，这无疑又构成了另一大挑战（图1b）。在四种可能的异构体中，β2-γ1加合物受阻最小，而α1-β2加合物包含所有邻近的大基团，受阻最大（图1b）。2019 年，Yoshikai实验室率先提出了一种高效方案，使用钴催生成有利于受位阻最小的β2-γ1加合物。尽管该反应仅限于内炔烃，并且对于不对称情况的区域选择性适中，但这代表了分子间反应中未活化底物的一个重要里程碑。相比之下，选择性形成其他异构体则更具挑战性。在延续炔烃与联烯官能团化反应研究的基础上，近期香港科技大学孙建伟教授课题组报道开发了一种钌催化未活化联烯与炔烃的分子间[2+2]环加成反应，该反应条件温和、效率高且区域选择性优异，且倾向于生成空间位阻最大的（α1-β2）异构体（图1c）。

图1. 联烯和炔烃的[2+2]环加成反应简介

作者首先考察了炔烃底物的适用范围（图2）。各种带有烷基、烯基和芳基取代基的端炔烃均能高效反应，生成相应的环丁烯产物，且对空间位阻较大的异构体表现出极高的区域选择性（3a-3w）。温和的反应条件能够兼容多种官能团，包括硅基、锗基、卤代基、氰基、（硫）醚、甲磺酰基、缩醛、酮、酯，甚至游离羟基。富电子芳基乙炔也具有良好的反应活性，尽管已知这类化合物会通过π配位作用使催化剂失活。1,4-二乙炔基苯成功发生了双重环加成反应（3x）。值得注意的是，部分产物（如3l、3m、3ac）由于炔烃底物发生低聚反应，产率较低，但在这些反应中区域选择性依然保持优异。产物3t产率较低，可能与硫醚结构有关导致催化剂失活。通过X射线晶体衍射分析，明确确定了3ag的结构。该反应方案同样适用于内炔，且仍保持优异的区域选择性（3y-3ag）；由活性药物分子衍生的复杂炔烃也能以同样高的效率发生反应。

图2. 炔烃底物范围

图3. 联烯底物范围

在联烯底物的普适性方面，带有芳基和烷基取代基的单取代联烯和1,1-二取代联烯，均能生成目标产物（4a-4m），反应效率从中等到良好不等，且区域选择性优异（图3）。增大取代基的体积（4k-4m）并未对反应产生不利影响。这类空间位阻较大的产物难以通过传统方法合成。部分单取代联烯（如4a-4d）的产率中等，推测是由于底物发生二聚化 / 低聚化反应所致。作者还尝试了二取代、三取代和四取代内联烯，但未获得目标[2+2]环加成产物。

该反应方案适用于放大合成。仅使用1 mol%的催化剂，2 mmol 规模的1a与 2n反应，即可以 80% 的产率得到 3n（图4）。产物还可进一步官能团化，例如，环外烯烃可与原位生成的铑卡宾和苯炔反应，分别生成螺环丙烷6和双环丁烯7。有趣的是，间氯过氧苯甲酸（m-CPBA）可促进产物发生氧化重排反应生成环戊烯酮8，该反应可能通过环氧化物8a，经豪斯-迈因沃尔德重排（House-Meinwald Rearrangement）生成8b，再经过鲁博托姆氧化（Rubottom oxidation）得到最终产物。

图4. 放大反应与产物转化

为深入理解反应机理，作者进行了对照实验和动力学研究（图5）。联烯1e与氘代苯乙炔反应，生成的 4d-d₁中氘原子完全掺入同一碳原子，且未发生氘原子迁移（图5a）。此外，将两种不同的芳基炔烃（其中一种为氘代）混合反应，产物中未检测到分子间氘原子交叉现象。这些结果表明，反应中不涉及 C(sp)-H 键的断裂，这与联烯的氢炔基化反应机制明显不同。为探究区域选择性与炔烃取代基体积之间的关系，作者绘制了观察到的区域异构体比例（rr）与炔烃取代基A值（空间位阻参数）的关系图。结果显示，二者呈反向线性关系（图5b），这表明炔烃取代基的空间位阻越大，反应的区域异构体比例越低。动力学研究表明，该反应对联烯1a和炔烃2a均呈零级反应动力学特征，对催化剂呈一级反应动力学特征（图5c）。这表明催化剂可能与两种底物形成稳定的配合物，该配合物作为催化剂的resting state（静止态）存在，之后发生决速步反应。

图5. 控制实验和动力学研究

为进一步阐明反应机理，作者以联烯1a与炔烃2a的模型反应为例进行了密度泛函理论（DFT）计算，为该反应机理提供了重要见解（图6）。计算表明该机理涉及初始氧化环金属化、配体解离，随后发生还原消除。与位阻较大的α位直接还原消除不同，关键的 π-烯丙基钌中间体必须经历能量上不利的旋转，才能在位阻较小的 γ位发生还原消除，这解释了其与众不同的区域选择性。最后，基于DFT结果，作者预测这种异常的区域选择性对于大取代的硅基炔烃可能出现逆转，并且得到实验的进一步证实（图7）。

图6. DFT计算揭示具体的反应机制与解释不寻常的区域选择性

图7. 三异丙基硅取代炔烃对关键过渡态进行DFT研究预测与区域选择性反转的实验验证

相关研究成果近期发表在Journal of the American Chemical Society，该工作的实验研究和理论计算由课题组张超深博士完成。孙建伟教授、吴云东教授为论文共同通讯作者。该工作得到了以下项目的支持：Natural Science Foundation of China (22271242, 22471232), Research Grants Council of Hong Kong (16309722, 16304322, 16309023, 16310924), and Innovation and Technology Commission (ITC-CNERC14SC01)。

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