含多氟烷基的手性烯丙胺是一类具有重要生物活性的分子骨架，在药物化学领域展现出独特价值，例如DPC-083（一种口服有效的非核苷类逆转录酶抑制剂，对HIV具有广谱抑制作用）和γ-氨基丁酸转氨酶抑制剂。1，3-二烯是重要的大宗化工产品，其不对称的多氟烷基化胺化反应是合成含多氟烷基手性胺的最直接、简便的方法之一。然而，1，3-二烯烃不对称双官能团化反应长期存在区域/对映选择性控制难题，其不对称多氟烷基化胺化反应极具挑战。目前，过渡金属催化的1，3-二烯的不对称胺化双官能团化反应通常经历关键的烯丙基金属物种，通过还原消除或者亲核胺化不对称地构建C-N键。然而，这些反应往往需要使用预先制备的胺化试剂，且以两组分的1，2-加成反应为主。利用价廉易得的苯胺衍生物为胺化试剂的不对称三组分反应非常罕见，相应的1,4-加成反应更是未见报道。
近日，东北师范大学张前教授/李燕副教授团队利用铜催化剂/手性双恶唑啉配体，实现了1,3-二烯、苯胺与全氟烷基试剂的对映选择性的三组分自由基1,4-全氟烷基胺化反应。该反应具有宽泛的底物适用范围，各种芳基取代的1，3-二烯烃、甚至Z/E-异构体混合的1，3-二烯烃，一级/二级芳香胺，以及Togni 三氟甲基试剂和全氟烷基卤化物都是合适的底物。在温和的条件下，以优异的产率和立体选择性获得了一系列 (E, S)-全氟烷基取代的手性烯丙胺衍生物。该反应有良好的应用前景，含药物分子，如冰片、萘普生、二丙酮果糖、布洛芬等骨架的二烯烃以及苯胺衍生物都能顺利发生对映选择性的1，4-三氟甲基胺化反应，克级放大实验也能以高的产率和立体选择性得到预期的含全氟烷基的手性烯丙胺类化合物。并且，所合成的全氟烷基取代的手性烯丙胺能够顺利的发生烯烃双氧化反应、N-H酰化反应，进一步转化为官能团丰富的手性富集的胺类化合物。机理研究和DFT计算表明，高区域选择性、立体选择性的不对称C-N键构建经历了独特的铜-氮自由基络合物与烯丙基自由基之间的交叉偶联。该反应为手性全氟烷基化烯丙胺的高效合成提供了一种新方法，为合成官能团丰富多样的手性烯丙胺类化合物开辟了新途径，为1，3-二烯烃的高附加值转化提供了新思路。
图1. 研究背景及本工作
这一成果近期发表在Nature Communications 上，文章的第一作者是东北师范大学博士研究生上官晓艳和青年教师祝丽涵博士。
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Copper-catalyzed enantioselective three-component radical 1,4-perfluoroalkylamination of 1,3-dienes
Xiaoyan Shangguan, Lihan Zhu, Yingzi Zhang, Yan Li & Qian Zhang
Nat. Commun., 2025, 16, 4939, DOI: 10.1038/s41467-025-60227-0
导师介绍
张前
https://www.x-mol.com/university/faculty/9478
