多组分反应（MCRs）为有机化学和药物化学中高效且实用的合成方法之一。以简单易得的起始原料，实现复杂分子的原子经济性和步骤经济性组装。随着反应组分的增加，在进一步探索化学空间的同时带来了巨大的挑战：竞争性反应组分间的化学选择性控制、活泼中间体的反应性调控以及反应的立体化学选择性控制。这些挑战一定程度上阻碍了用于精确构建复杂分子的高阶多组分反应的发展。
中山大学药学院胡文浩教授课题组长期致力于基于活泼中间体捕捉的新型不对称多组分反应的研究，近年来，该课题组利用卡拜（等价物）具有在单个碳原子上形成多达三个σ键的潜力，进一步实现了以高价碘重氮作为卡拜前体化合物与两分子亲核试剂和一分子亲电试剂的形式上的四组分反应，为结构多样性和复杂性的化合物提供了新颖、高效、快速的合成方法（J. Am. Chem. Soc. 2023, 145, 26403; Nat. Commun. 2025, 16, 1434; Green Synth. Catal. 2025, 6, 101）。近期，该团队报道了首个 Rh-卡拜介导的高价碘重氮试剂、氨基甲酸酯、N,N-二烷基苯胺和亚胺的不对称四组分反应，实现了在单个碳原子上依次构建C(sp3)-N、C(sp3)-C(sp2)和C(sp3)-C(sp3)键，以良好的产率和高对映选择性得到了具有两个连续立体中心的α,β-二氨基-3-芳基丙酸衍生物，同时实现该类化合物的立体发散性合成。这类结构广泛存在于天然产物和药物分子中，且不同构型的化合物往往发挥不同的药效作用。这项工作推进了高阶MCRs中的 Rh-卡拜化学的发展，同时突出其在类药性骨架构建中的独特能力。
图1. 金属卡拜（等价物）参与的MCRs策略
基于以上研究，作者设想在反应中使用两种不同类型的亲核试剂（N-亲核试剂和C-亲核试剂），首先研究了金属卡拜等价物与不同类型亲核试剂的交叉插入反应，经过初步的筛选实现了高价碘重氮试剂、氨基甲酸酯与N,N-二烷基苯胺的三组分反应，通过加入催化量的手性磷酸能以中等的收率和对映选择性得到三组分产物α-氨基酯。
图2. 金属卡拜（等价物）参与三组分反应及可能的机理
随后，作者尝试引入第四组分亲电试剂对上述的活泼中间进行捕捉。经筛选发现手性磷酸活化的亚胺可作为亲电试剂对活泼中间体进行有效捕捉，得到具有两个连续手性中心的α,β-二氨基-3-芳基丙酸衍生物。此外，在优化反应条件过程中发现使用不同类型的手性磷酸能实现反应的非对映选择性翻转。通过更换手性磷酸催化剂，实现了α,β-二氨基-3-芳基丙酸衍生物的立体发散性合成。
图3. α,β-二氨基-3-芳基丙酸衍生物立体发散性合成
为了研究和论证反应的机理，作者与中山大学柯卓锋教授团队合作进行了相关机理的理论计算研究。研究发现：两个不同类型手性磷酸可能产生不同的过渡态。在过渡态II中，位阻相对较小的手性磷酸能与亚胺以及活泼中间体形成分子间三氢键模式。在过渡态III中，位阻更大的手性磷酸与亚胺以及活泼中间体形成分子间双氢键模式，同时烯醇活泼中间体分子内形成一个氢键。
图4. 四组分反应机理及过渡态模型
这一成果近期发表在Journal of the American Chemical Society 上，中山大学药学院胡文浩教授、傅祥副研究员为论文的共同通讯作者，中山大学药学院博士生罗健、材料科学与工程学院李胤午副研究员为论文的共同第一作者。该项研究得到国家自然科学基金重大研究计划集成项目、面上项目、广东省手性分子与药物发现重点实验室、广东省重点领域研究发展计划以及中国博士后科学基金的资助。
原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面）：
Stereodivergent Four-Component Reactions via Rh-Carbynoids
Jian Luo, Yinwu Li, Haiqing Wang, Gengxin Liu, Zhenghui Kang, Yu Qian, Zhuofeng Ke, Xiang Fu and Wenhao Hu
J. Am. Chem. Soc. 2025, DOI: 10.1021/jacs.5c04924
导师介绍
胡文浩
https://www.x-mol.com/university/faculty/49984
