在众多含氟官能团中，二氟亚甲基（-CF2-）因其作为氧原子的生物等容体这一特性，在药物化学领域有日益广泛的应用（图1a）。传统上，含二氟亚甲基化合物（R1-CF2-R2）的合成通常依赖于对预先官能化骨架的直接氟化，存在底物适用范围受限的问题。化学家一直致力于探索以模块化的方式在二氟亚甲基的两端连接两个不同的组分，从而构建含二氟亚甲基化合物。二氟卡宾可作为二氟亚甲基偶极合成子，其串联反应在二氟亚甲基合成子策略中得到了最广泛的应用，但该策略受制于亲核试剂与亲电试剂之间的潜在副反应。虽然二氟亚甲基双自由基合成子和双负离子合成子也已被开发，但单一的反应模式限制了其产物结构的多样性（图1b）。相比之下，具有两种正交的反应模式的二氟亚甲基自由基负离子合成子（difluoromethylene radical anion synthon, diFRAS，•CF2−）在构建含二氟亚甲基化合物方面展现出独特优势。然而，该策略的实现存在以下难点：在亲电试剂的引入过程中，二氟烷基碳负离子的产生存在困难；且即使成功产生，由于负氟效应，在缺少辅助基团的情况下二氟烷基碳负离子反应性也较低。而若优先进行极性反应，则需平衡碳负离子稳定性与后续的自由基反应性之间的矛盾——高活性的自由基前体对应的碳负离子易分解为二氟卡宾，而较稳定碳负离子对应的后续自由基反应往往难以进行（图1c）。
图1. 合成含二氟亚甲基化合物
近日，中国科学院上海有机化学研究所胡金波课题组开发了一种以便宜易得的二氟甲基苯基砜（PhSO2CF2H）作为二氟亚甲基自由基负离子合成子的模块化合成策略，可在CF2两端引入两种不同组分构建含二氟亚甲基化合物，显著拓展了含二氟亚甲基化合物的多样性。作者已经开发了PhSO2CF2H与多种亲电试剂反应得到（苯磺酰基）二氟甲基化产物，这些产物组成了一个庞大的砜试剂库。然而，该试剂库中（苯磺酰基）二氟甲基的后续转化通常仅限于得到二氟甲基和偕二氟烯烃。本篇工作通过2-萘硫酚负离子作为催化剂，甲酸钾作为还原剂，能够将由PhSO2CF2H与亲电试剂反应得到的衍生物还原产生各类型二氟烷基自由基，继而与自由基受体发生后续反应，得到与亲电试剂和自由基受体连接的含二氟亚甲基化合物（图1d）。相关成果近日发表于Nature Communications上。
这一体系适用于PhSO2CF2H与多种亲电试剂反应得到的各种类型砜衍生物（图2）（图3）。
图2. 来自加成反应的苯基砜衍生物的底物范围
图3. 来自取代反应的苯基砜衍生物的底物范围
通过将还原型甲酸盐替换为DBU，芳基硫酚能够作为自由基受体参与反应。对于单苯环的芳基硫酚，体系中还需要加入额外的光催化剂Ir(ppy)3（图4）。
图4. 以芳基硫酚作为自由基受体的底物范围
当体系中不再额外加入自由基受体时，砜试剂本身也能够发生脱苯磺酰基氢化反应（图5）。
图5. 苯基砜的脱苯磺酰基氢化反应的底物范围
此外，该体系同样适用于PhSO2CF2H试剂本身，可使其顺利发生反应并生成二氟甲基化产物（图6）。
图6. 二氟甲基化的底物范围
这一反应适用于自由基开环、关环反应。作者进一步展示了这一反应能够在太阳光照下进行，并完成了克级规模反应。可能的机理如图所示，基于紫外-可见吸收光谱，2-萘硫酚负离子被认为是光活性物种，且激发态的2-萘硫酚负离子能够直接还原砜。
图7. 应用和机理研究
综上所述，中国科学院上海有机所胡金波课题组开发了便宜易得的试剂PhSO2CF2H作为二氟亚甲基自由基负离子合成子的新应用，该试剂能在亲电试剂和自由基受体之间充当了一个高效的-CF2-桥梁。这一合成方案不仅为构建各种结构多样的含二氟亚甲基化合物（R1-CF2-R2）提供了强大而实用的工具，而且为氟烷基砜的特有化学反应性提供了新的见解。研究生孙硕和贾汝龙是本文的共同第一作者。
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Modular synthesis of CF2-containing compounds with PhSO2CF2H reagent through difluoromethylene radical anion synthon strategy
Shuo Sun, Rulong Jia, Xin Zhou, Zhongyi Wang, Jian Rong, Chuanfa Ni & Jinbo Hu
Nat. Commun., 2025, 16, 7731, DOI: 10.1038/s41467-025-62834-3
导师介绍
胡金波
https://www.x-mol.com/university/faculty/15613
