手性顺式2, 3-二取代哌啶是一类重要的含氮杂环化合物。Sci-Finder搜索显示至今超过 6000 种已知天然产物及超过 300,000 种药物活性分子/中间体具有该手性单元 (图1)。如何高效构筑手性顺式2, 3-二取代哌啶结构，高非对称选择性和对映选择性地构筑两个连续手性中心仍然是挑战性课题。发展一个高立体选择性又实用的手性顺式2,3-二取代哌啶化合物的合成方法将同时有助于药物工艺开发和活性小分子的创制。
图1. 不对称合成手性含氮杂环化合物
铜催化烯烃的不对称硼胺化反应利用简单易得的烯烃原料一步生成容易衍生化的手性含氮化合物。该反应途径硼-铜(I)物种对烯烃的高立体选择性顺式加成再胺化构筑顺式硼胺化产物 (图2A)。尽管已有较多的非环状不对称反应研究，但是目前为止仅有一例应用于环状含氮化合物的合成 (图2B)，而且未有基于铜催化不对称环化硼胺化反应构筑手性含氮杂环的研究报道。
中国科学院上海有机化学研究所汤文军课题组联合上海师范大学周庆海课题组发展了高效的铜催化不对称环化硼胺化反应，高非对映选择性和对映选择性地构建了一系列手性顺式2, 3-二取代哌啶类化合物。研究团队利用易得的含酰氧胺基团的芳基烯烃为原料一步构筑顺式2,3-哌啶结构 (图2C)，通过在硼-铜(I)物种对双键加成过程中引入芳基配位作用，有效控制了反应的区域选择性。
图2. 区域选择性和对映选择性环化氨硼化反应
该方法以Cu/(S,S)-Ph-BPE为催化体系，具有反应条件温和、官能团耐受性好、区域选择性/非对映选择性/对映选择性优异等特点 (图3)。
图3. 底物拓展
同时研究团队将产物中的硼单元转化为了呋喃、噻吩及乙烯基，并利用同样策略合成了抗血管瘤药物ent-Avacopan的关键手性中间体，展现了该方法的实用性 (图4)。除此之外，其宽广的底物适用范围还延伸至C1-取代四氢异喹啉及异吲哚啉类化合物的高效不对称合成。
图4. 应用探究
基于铜催化硼化反应的相关研究，该团队提出了当前环化硼胺化反应的合理机制。在碱和(BPin)2存在下，铜催化剂首先生成活性铜-硼物种，随后与烯烃底物发生碳碳双键迁移插入 (硼铜化)，形成烷基铜中间体C。该中间体继而发生环化碳氮成键过程，生成产物2并再生活性铜催化剂。其中硼铜物种对双键的插入过程是对映选择性的决定步骤，DFT计算揭示了底物与铜催化剂间的非共价相互作用在立体控制中的关键作用 (图5)。
图5. 可能的催化循环及DFT计算
这一成果近期发表在Nature Communications 上，上海有机所博士生张大壮是该论文的第一作者，上海有机所杨贺副研究员、上海师范大学周庆海副教授和上海有机所汤文军研究员是论文的共同通讯作者，该研究工作得到了科技部和国家自然科学基金委的资助。
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Enantioselective synthesis of chiral 2,3-cis-disubstituted piperidines and C1-substituted tetrahydroisoquinolines by asymmetric Cu-catalyzed cyclizative aminoboration
Dazhuang Zhang, He Yang, Qinghai Zhou, Wenjun Tang
Nat. Commun. 2025, 16, 685, DOI: 10.1038/s41467-025-61736-8
导师介绍
汤文军
https://www.x-mol.com/university/faculty/15573
周庆海
https://www.x-mol.com/university/faculty/143208
