硫醚不仅广泛存在于天然产物、药物活性分子及功能材料中，更是构建高附加值有机化合物不可或缺的重要合成中间体。因此，开发高效合成硫醚的方法一直备受关注。一般来讲，有机卤化物或类卤化物与硫化试剂（如硫醇、二硫化物、硫代磺酸酯等）的偶联反应是构建硫醚的有效方法之一（图1a）。
近几十年来，虽然有机卤化物或类卤化物作为亲电偶联试剂在有机反应中得到了广泛的应用，开发新型替代亲电试剂也引起了化学家的广泛关注。尽管已有多种亲电试剂被开发作为有机卤化物和类卤化物的有效替代物，如何利用储量丰富、低毒且廉价的醇类化合物作为亲电试剂直接转化为高附加值化学品仍面临巨大挑战，其主要原因是因为醇羟基的离去能力较差——其C-O键解离能较高。在此背景下，Bull等报道了在FeCl3、LiNTf2或Cu(OTf)2等路易斯酸催化下，叔醇或苄醇可直接与硫醇发生脱羟基硫化反应生成硫醚（图1b，条件A-C）；推测其反应机理很可能是醇在路易斯酸存在下生成稳定的碳正离子中间体，随后与硫醇发生SN1型亲核取代反应得到相应的硫醚产物。此外，Corma团队开发了一种纳米层状钴-钼硫化物(Co-Mo-S)催化剂，其在180 °C条件下能通过借氢机制催化苄醇与硫醇的脱羟基偶联反应（图1b，条件D）。然而，上述方法均需使用具有刺激性气味、毒性大且稳定性较差的硫醇作为底物，且醇类底物仅限于反应活性较高的叔醇和苄醇。
相较于硫醇作为硫化试剂在各类有机转化中的广泛应用，无刺激性气味、稳定且易于操作的二硫化物作为高效的硫化试剂在有机反应中的应用尚未得到充分开发。目前已报道的使用醇和二硫醚来合成硫醚的方法主要包括：在微波辐射条件下，碘介导的苄醇与二硫化物于130 °C发生硫化反应（图1c，条件A）；或通过KHSO4催化实现苄醇与二硫化物的硫化反应（图1c，条件B）。然而，这两种方法均需在高温（130 °C）下进行，其中前一种方法还需依赖微波辐射并使用4当量的碘单质作为反应促进剂。更重要的是，这两种方法主要适用于高反应活性的苄醇底物，而烷基取代的醇类底物要么无法参与反应，要么仅能以中低收率得到硫醚产物。因此，开发一种更普适、实用的醇与二硫化物直接交叉偶联合成硫醚的方法仍具有十分重要的研究意义和价值。
醇类化合物除了通过C-OH 键的直接断裂与其他偶联试剂发生反应外，另一种活化羟基的策略是通过将反应活性较低的羟基官能团原位转化为反应活性更高的官能团，随后其通过 C-O 键断裂与其他偶联试剂发生偶联反应。例如，MacMillan、Shu、Morandi、Radosevich等课题组的研究表明，苯并噁唑盐、草酸二甲酯（DMO）、碳二亚胺（如DCC、EDC）、磷三酰胺等试剂是醇羟基的有效活化剂，其通过对醇的C-OH键进行原位活化，然后在后续的偶联反应过程中通过断裂C-O键发生反应，从而实现醇与其他试剂的脱羟基偶联反应。
在过去的几十年里，三聚氯氰（TCT）已被证明是醇或羧酸中羟基的有效活化剂。特别值得注意的是，其衍生物引起了有机化学家的极大关注，并在各种类型的有机转化中展现出了广泛的用途。作者设想，如果醇先被TCT活化原位形成TCT衍生的醚，它可以通过SN2型反应途径被有机硫阴离子（RS-，由金属还原二硫键 （RSSR） 生成）进行硫醚化，生成相应的硫醚，从而实现醇的“一锅法”直接硫醚化转化（图1d）。
基于对铁介导的新型有机化学反应开发方面的兴趣以及探索和开发新型替代性亲电试剂参与的高效有机反应，南京工业大学沈志良团队通过使用TCT作为羟基活化剂使醇原位形成相应的TCT醚，实现了一种高效的铁介导的醇与二硫化物的直接脱羟基亲电交叉偶联反应（图1d）。该反应使用廉价易得的铁作为金属促进剂，实现了“一锅法”脱羟基硫醚化反应，以中等至良好的产率制备得到相应的硫醚，并具有广泛的底物范围和官能团耐受性。
图1. 合成硫醚的常用方法
首先，作者对反应条件进行筛选，包括金属、羟基活化剂、溶剂、温度和时间，以优化苯甲醇 1a 与二苯基二硫化物 2a 的模板反应。研究发现，当使用1 当量 （0.5 mmol） 的 1a 和 1 当量的 2a 作为底物，选用2 当量铁作为金属促进剂、1.5 当量 TCT 作为羟基活化剂，在 DMF 中于 80 ℃下反应 12 h后，能以 90% 的核磁收率制备得到所需的脱羟基硫化产物 3a。值得注意的是，在筛选的各种金属（例如，Fe、Zn、Mn、Pb、Sn、In、Mg、Al、Ga、Bi、Cu、Cr 和 Co）中，广泛存在且价格最便宜的金属铁粉在促进该脱羟基硫醚化反应中的性能明显优于其他所有金属。控制实验研究结果表明，铁粉和 TCT 对于该硫化反应的进行都是必不可少的，如果缺少它们中的任何一个，硫代反应不能进行。此外，除了使用 TCT 作为羟基活化剂外，作者还筛选了一系列其他的醇活化剂（表1）。然而，使用其他基于三嗪和吡嗪衍生的活化剂只会导致产物3a产率的降低。
表1. 通过使用不同醇类活化剂优化反应条件
在确定了最优反应条件后，作者进一步探索了醇类化合物与二硫化物进行脱羟基硫醚化反应的底物适用范围。如表2所示，各种醇类（包括苄醇、烯丙醇和烷基醇）均能高效发生硫醚化反应，以中等至良好的产率得到相应的有机硫化物。例如，苯环上含有氰基、酯基、三氟甲基、三氟甲氧基、氟、氯和溴等吸电子基团的苄醇类底物1b-h均能顺利参与该硫醚化反应，以良好至优异的产率得到目标产物硫醚3b-h。值得一提的是，芳环上含有氯和溴取代基的底物1g-h在反应过程中未发生与二硫化物的竞争性偶联副反应。类似地，苯环上含有甲基、叔丁基、甲氧基和3,4-二氧亚甲基等供电子基团的苄醇类底物1j-o在标准条件下也表现出良好的反应活性，以65%-86%的产率获得产物3j-o。
除萘-2-基甲醇1p外，杂芳烃衍生的醇类化合物如噻吩-2-基甲醇1q和呋喃-2-基甲醇1r也被证明适用于该一锅法脱羟基反应，以42%-77%的产率得到目标产物3p-r。同样地，仲苄醇类底物1s-t也表现出良好的反应活性，以40%-69%的产率获得预期产物3s-t。除苄醇外，烯丙醇1u也能参与反应，以60%的产率生成目标产物3u。值得注意的是，低反应活性的烷基醇1v-z在此反应体系中同样适用，以47%-92%的产率得到烷基取代的硫化物3v-z。相比之下，以往所报道的烷基伯醇与二硫化物（或硫醇）的直接偶联反应往往无法进行或仅能以低至中等产率获得硫化产物。此外，2-羟基-1-苯基乙酮1aa也可作为底物参与反应，但目标产物3aa产率较低。需要指出的是，叔醇（如叔丁醇、2-苯基-2-丙醇）、环状仲醇（如环己醇）及苯酚类化合物在此反应体系中均无法参与反应。
表2. 醇的底物范围研究
接下来，作者继续对二硫化物 2 的底物范围进行拓展。如表3 所示，在芳基中含有吸电子基或给电子基的二芳基二硫化物 2b-l 均能够有效地参与与苯甲醇 1a 的偶联反应，以63%-96%的产率生成相应的硫醚 4b-l。类似地，底物 2g−h 中含有的较为活泼的 C-Cl 和 C-Br 键在标准条件下均不参与反应而得到保留。此外，含有吡啶、噻吩、呋喃和苯并[d]噻唑骨架的萘基二硫醚 2m 和 2n-q 可以以良好的产率转化为杂芳基硫醚 4m-q。值得注意的是，当使用芳环的邻位含有取代基的二芳基二硫化物 2c、2i 和 2p作为底物时，无论底物的空间位阻如何，都可以高效的进行脱羟基硫化反应。此外，该亲电交叉偶联也可以应用于二烷基二硫化物 2r−s，尽管只能以相对较低的产率得到预期的产物 4r−s。同样的，该反应表现出对一系列官能团的良好相容性，硝基、酯基、三氟甲基、氟、氯、溴、甲基、叔丁基和甲氧基在偶联反应过程中均保持不变。
表3. 二硫化物的底物范围研究
令人满意的是，在最优反应条件下，该脱羟基硫醚化反应策略还可成功拓展至使用二硒化物2a'作为底物。在优化的反应条件下，二硒化物2a'与苄醇（1a）的反应能高效进行，以高达90%的收率获得硒化的目标产物3a’（图2a）。此外，该反应体系同样适用于放大合成，当模板反应以3 mmol规模进行时，仍能以86%的收率获得硫化产物3a（图2b）。值得一提的是，通过标准条件下苄醇（1a）与烷基醇（1x）的竞争反应实验发现，苄醇在该偶联反应中表现出比烷基醇更高的反应活性（图2c）。
此外，为进一步探究反应机理，作者以预先合成的2-(苄氧基)-4,6-二氯-1,3,5-三嗪（1a'）为起始原料开展了初步机理研究。该中间体1a'是通过苄醇（1a）与三聚氯氰（TCT）反应预先制备得到的（图2d）。正如所预期的，在铁的介导下，中间体1a'与二硫化物2a能高效的发生偶联反应，以88%的收率生成目标产物硫醚3a。这一结果证实1a'可能是该"一锅法"脱羟基硫醇化偶联反应中的真正中间体，与最初所提出的猜想完全吻合（图1d）。
图2. 以硒化物 2a' 为底物、放大合成、竞争反应和初步机理研究
需要指出的是，本硫醇化反应的关键步骤——硫醇负离子（RS-）对TCT衍生的醚1a'的亲核进攻——是遵循SN2型反应路径而非SN1型反应路径。这一结论可通过如下实验现象得到佐证：在最优条件下，伯醇能够有效参与反应（表2），而叔醇则完全无法参与该偶联反应。同时，作者提出的"原位生成的硫醇负离子（RS-）作为亲核试剂与TCT衍生的醚1a'发生SN2型反应"的机理假设也具有合理性（图1d），因为金属介导的二硫化物（RSSR）还原生成硫醇负离子（RS-）的过程也已有文献报道。
总结
作者成功开发了一种以三聚氯氰（TCT）为羟基活化试剂、铁介导的高效脱羟基亲电交叉偶联策略，实现了各种醇类化合物与二硫化物的高效偶联。该反应体系能够以中等至优异的收率合成目标产物硫醚，展现出广泛的底物普适性（适用于苄醇、烯丙醇、伯烷基醇等）及良好的官能团兼容性。此外，该反应策略不仅可拓展至二硒化物作为底物的转化，而且适用于放大合成。初步机理研究表明，TCT可能与醇反应原位生成基于TCT的醚类化合物作为关键反应中间体。这种以廉价易得的铁作为金属促进剂、TCT作为脱羟基活化试剂的"一锅法"脱羟基硫化策略，为已报道的方法提供了一种十分具有吸引力的替代或补充方案，有望推动该研究领域的进一步发展。
该论文第一作者为南京工业大学化学与分子工程学院硕士研究生许梦可，通讯作者为南京工业大学化学与分子工程学院沈志良老师、徐浩老师以及嘉兴学院周晓聪老师。本研究工作得到了南京工业大学、江苏省研究生科研与实践创新计划以及江苏省大学生创新创业训练计划的资助。
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Iron-Mediated One-Pot Dehydroxylative Cross-Electrophile Coupling of Alcohol with Disulfide for Thioether Synthesis by Using TCT as a Hydroxyl-Activating Agent
Meng-Ke Xu, Xuan-Qi Zhang, Yong-Qing Xu, Xue-Qiang Chu, Hao Xu,* Xiaocong Zhou,* Weidong Rao, and Zhi-Liang Shen*
Org. Lett. 2025, 20, 5152–5158. DOI: 10.1021/acs.orglett.5c01308
课题组简介
研究方向：金属有机化学、绿色有机合成、含氟杂环化合物的合成、过渡金属催化的交叉偶联反应等。
教授简介
沈志良 教授
沈志良教授：2002年本科毕业于苏州大学，2005年及2007年硕士分别毕业于苏州大学（导师：纪顺俊教授）和新加坡南洋理工大学（导师：Teck-Peng Loh教授），2015年博士毕业于德国慕尼黑大学（导师：Paul Knochel教授），现为南京工业大学化学与分子工程学院教授。主要从事金属有机试剂的制备及应用、绿色有机化学反应的开发、含氟杂环化合物的合成以及过渡金属催化的交叉偶联反应等方面的研究。曾获2022年德国Thieme出版社颁发的Thieme Chemistry Journals Award学术奖以及2019年联合国“国际化学元素周期表年”49号金属元素铟的代言人(中国化学会)，并担任《Chinese Chemical Letters》（中国化学快报）第七届编委会委员。迄今为止共发表论文140余篇，其中以第一作者或通讯作者身份在Chemical Reviews (2), Chemical Society Reviews (1), Journal of the American Chemical Society (2), Angewandte Chemie International Edition (2), ACS Catalysis (2), Advanced Science (1), Chemical Science (1), Chem (1), Green Chemistry, Chemical Communications, Organic Letters, Journal of Catalysis, Organic Chemistry Frontiers, Chinese Chemical Letters, Chemistry—A European Journal, Advanced Synthesis & Catalysis, Green Synthesis & Catalysis, Chinese Journal of Chemistry, Journal of Organic Chemistry, Tetrahedron Letters等SCI期刊上发表论文130篇。被引用近3500次，五篇论文曾入选ESI高被引论文，一篇论文曾入选ESI热点论文，6篇论文引用超过100次，H因子35。研究工作受到了国内外同行的广泛关注和点评：两篇论文以封面（frontispiece和back cover）形式发表，两篇论文被选为Very Important Publication（VIP），一篇论文被主编选为ACS Editors' Choice，三篇论文被主编选为热点论文，多篇论文被Synfacts、ChemViews、Noteworthy Chemistry (ACS)、Organic Chemistry Portal、X-MOL、CBG资讯平台等作为亮点进行报道和评述。已申请专利37项，目前获授权专利22项。详见个人主页：https://chem.njtech.edu.cn/info/1073/3042.htm
https://www.x-mol.com/groups/shen_zhiliang
