心脏瓣膜病是全球心血管疾病发病和死亡的主要原因，且目前没有药物可以阻止瓣膜恶化，因此瓣膜置换手术依旧是最有效的治疗方案。目前临床中使用的心脏瓣膜假体主要可以分为机械瓣膜和生物瓣膜两种。其中，机械瓣膜虽然使用年限较长但是患者需要进行终身的抗凝血治疗，而生物瓣膜由于不可再生和钙化导致其使用寿命仅为10-15 年。面对这些挑战，具有再生能力的组织工程心脏瓣膜的开发具有重大意义，但该种新型瓣膜假体的构建通常涉及到功能性药物分子的负载与释放等复杂设计。
图1. DNA/HO1-DHV的制备及机制示意图
传统的功能性分子负载策略虽能实现分子递送并调节组织微环境，但存在诸多局限。例如，功能性分子负载量有限，植入后易快速释放，且封装过程可能导致分子失活，这些因素均会阻碍组织微环境的长期调节，进而导致再生失败。此外，功能性分子的不可再生性也是传统策略的一大缺陷。然而，组织微环境中富含可用于合成功能性分子的底物分子。若能合理利用这些底物分子，实现植入材料的原位功能性分子合成，即可实现自供给，发挥长效的微环境调控能力，从而有效指导组织再生。
在本研究中，吴钰周教授和董念国教授团队提出了一种创新且高效的策略，通过利用滚环扩增和酶催化技术，开发了一种基于DNA的免疫调节剂生物合成工厂修饰瓣膜。该材料利用编码NU172适配体的DNA水凝胶，在实现抗凝功能的同时能够自主捕获血液循环中的血红素，持续驱动血红素加氧酶1（HO1）原位合成并释放胆绿素（BV）。这种设计不仅高效抗凝，还能长效调控瓣膜免疫微环境，从而促进组织修复和再生。
图2. DNA/HO1-DHV抗凝及指导瓣膜再生示意图
为了评价DNA/HO1-DHV的BV合成与释放能力，通过对BV浓度的长期监测发现DNA/HO1-DHV能够持续释放BV，这也为长效的瓣膜免疫微环境调控提供了基础。此外，DNA/HO1-DHV的抗凝血酶性能与RCA时间成正相关，最高可抑制约80%凝血酶活性。
图3. DNA/HO1-DHV的BV合成与抗凝血酶性能评估
随后，作者利用体外血液相容性测试和体内兔颈动脉模型对DNA/HO1-DHV的抗凝性能进行了深入的分析，发现DNA/HO1-DHV由于表面具有大量的NU172适配体片段，能够有效抑制血小板的黏附与激活，抑制材料表面血栓的形成。
图4. DNA/HO1-DHV抗血栓性能评估
最终，为了更好模拟心脏瓣膜的体内环境，作者采用腹主动脉移植模型评价该材料的免疫调控和再生能力。当将该材料植入体内，DNA/HO1-DHV自主俘获血液循环中的血红素，并被HO1催化合成BV，诱导巨噬细胞向M2表型极化，促进细胞迁移和组织再生。从实验结果能够看到，植入体内28天后，DNA/HO1-DHV有效抑制了瓣膜钙化、实现了完整内皮细胞层的重塑并明显促进了一型胶原的重塑。
图5. 腹主动脉移植四周后的整体性能评价
总之，本研究提出了一种原位生物合成策略，将内源性成分转化为活性调节剂，持续促进组织再生。通过在去细胞化心脏瓣膜上利用滚环扩增（RCA）技术构建可编程的DNA水凝胶生物合成工厂，轻松实现大量NU172适配体修饰，并发挥抗凝血和血红素捕获的双重功能。封装在DNA网络中的HO-1酶将捕获的血红素转化为BV，增强免疫调节。这种创新方法使DNA/HO1-DHV在心脏瓣膜的内皮化、细胞化和组织重塑方面展现出卓越潜力，为心脏瓣膜修复和再生提供了一种有效的解决方案。
上述研究成果近期于Advanced Materials 期刊在线发表，华中科技大学化学与化工学院吴钰周教授和华中科技大学同济医学院附属协和医院董念国教授、史嘉玮教授为本文通讯作者，2022级博士研究生李金生和附属协和医院乔韡华为论文第一作者，华中科技大学为唯一通讯单位。
原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面）：
Constructing Immunomodulator Biosynthesis Factory in Grafting-From DNA Hydrogel for Heart Valve Regeneration
Jinsheng Li, Weihua Qiao, Yuqi Liu, Wenyi Wan, Zian Lin, Xiang Qiu, Zhuoran Yang, Pengning Fan, Huiling Lei, Ying Zhou, Jiawei Shi, Yuzhou Wu, Nianguo Dong
Adv. Mater., 2025, DOI: 10.1002/adma.202506728
吴钰周教授简介
吴钰周，华中科技大学化学与化工学院教授、博导，国家级青年人才，主持国家重点研发计划“合成生物学”重点专项项目、湖北省重点研发计划项目等。本科毕业于浙江大学，于新加坡国立大学和德国乌尔姆大学分别获得硕士和博士学位，师从欧洲科学院院士Tanja Weil教授。2013-2016年先后在德国乌尔姆大学和德国马普高分子所担任课题组长。2016年9月起担任华中科技大学教授。主要从事新酶设计及合成生物新材料的研究，在Nature, J. Am. Soc. Chem, Angew. Chem. Int. Ed. 等期刊已发表科研论文100余篇，授权中国发明专利10项，受邀合编学术专著4章，在国内国际学术会议中做邀请报告20余次。担任湖北省合成生物学学会理事、中国抗癌协会纳米肿瘤学专业委员会青年委员、德国马普学会海外伙伴小组（Partner Group）负责人，J. Am. Chem. Soc., Angew. Chem. Int. Ed., Adv. Mater.等国际期刊的审稿人。研究成果曾被Nature亮点评述，被《科技日报》、《光明日报》等专题报道，入选2023年度华中科技大学重大学术进展、湖北省优秀科技论文奖，本人入选湖北省百名优秀女性科技创新人才。
课题组网站：
http://faculty.hust.edu.cn/wuyuzhou/zh_CN/index.htm
https://www.x-mol.com/university/faculty/65899
董念国教授简介
董念国，国家二级教授、主任医师、博士生导师，华中科技大学同济医学院附属协和医院心脏大血管外科主任、器官移植中心主任、心研所所长，中国医师协会心血管外科分会会长，中华医学会胸心血管外科分会副主任委员，国家心血管疾病医疗质量控制中心专家委员会副主任委员，国家心脏移植技术医疗质量控制中心专家委员会副主任委员，亚洲胸心外科学会（ASCVTS）2024主席。董念国是中国心衰外科领域的重要开拓者和领军人。在创新心脏移植关键技术、攻克心衰机械循环支持“卡脖子”瓶颈、解决生物瓣衰败国际难题等方面做出重要贡献。主持国家重大/重点科研项目12项，以通讯/第一作者在心血管顶刊Circulation、European Heart Journal等发表SCI论文141篇（中科院1区43篇，IF＞35分8篇、＞10分17篇）；以第一发明人获授权专利30项；主持制定国际专家共识1项、国内技术规范/共识11部；以第一完成人获国家科技进步二等奖1项，部/省级科技进步特等奖1项、一等奖5项。获全国创新争先奖、卫生部有突出贡献中青年专家、吴阶平-保罗•杨森医学药学奖等荣誉。
史嘉玮教授简介
史嘉玮 华中科技大学同济医学院附属协和医院心血管外科 教授、主任医师、博士生导师。1999年毕业于同济医科大学医疗系七年制班，2006年获华中科技大学外科学博士学位，2010年和2013年获中华医学会胸心血管外科分会Lillehei菁英奖和厄尔巴肯奖，2014-2016年美国西北大学Freinberg医学院访问学者。现任华中科技大学同济医学院附属协和医院心血管病研究所办公室主任、心血管外科瓣膜研究室主任，主要社会兼职包括中国医师协会心脏重症专委会常委、湖北省医学会胸心外科分会心脏重症学组组长等。长期从事心血管疾病的临床和基础研究，在心脏组织工程、瓣膜病理生理、心脏移植等方向有较深入探讨。主持国家自然科学基金项目4项，作为主要成员参与国家重点研发计划、国自然重点项目等课题10项。作为主要成员获国家科技进步二等奖1项、湖北省科技进步特等奖1项和省部级一、二等奖8项。发表Sci论文四十余篇，包括Eur Heart J、 Adv Sci、Cardiovasc Res、J Thorac Cardiov Sur、Biomater Sci等期刊。
