对映选择性烷基‒烷基交叉偶联是构建具有增强三维结构特性分子的有力工具。传统的烷基‒烷基偶联反应使用有机金属试剂作为亲核试剂，烷基卤化物作为亲电试剂。随后发展的还原交叉偶联消除了对空气和水分敏感的有机金属试剂的依赖。近年来，自由基‒自由基交叉偶联为此提供了一种新思路，并具有一定的优势。一方面，这种方法可使用来源广泛的自由基前体（如羧酸、卤化物、醇等），几乎允许以任何组合进行偶联；另一方面，自由基型偶联的反应条件较为温和且官能团耐受性良好。尽管优势显著，但由于自由基的瞬态性质，实现两个不同自由基之间偶联的交叉选择性和对映选择性控制仍然是一个巨大挑战。
近日，同济大学杨泽鹏课题组基于丰产金属催化不对称偶联反应的研究兴趣（J. Am. Chem. Soc. 2024, 146, 9404−9412; Nat. Commun. 2024, 15, 2733; Angew. Chem. Int. Ed. 2025, 64, e202506883; Sci. China. Chem. 2025, 68, doi:10.1007/s11426-025-2666-y），实现了一种镍催化对映选择性自由基‒自由基交叉偶联反应，成功合成了一系列含手性叔碳中心的化合物。该方法使用非活化的NHP酯和β-羟基酰胺作为自由基前体，通过光氧化还原过程分别产生一级和二级烷基自由基物种，然后在手性镍催化剂的作用下实现交叉偶联，并进行立体选择性的调控。相关研究成果发表于JACS。
在最优反应条件下，反应具有良好的底物范围和官能团耐受性。结果表明，非活化烷基NHP酯可以兼容不同长度的烷基取代基，以及噻吩、三氟甲基、醚、酯基、Boc保护的胺、酰亚胺、末端烯基或炔基、非活化烷基氯、硅醚等多种官能团，以良好的收率和立体控制得到相应的偶联产物。考察β-羟基酰胺的普适性时发现，不同烷基取代的酰胺底物（包括正丁基、异丁基、环己基等，以及醚、Boc保护的胺、硅醚等官能团）均表现出良好的反应活性与选择性。值得注意的是，当底物中含手性片段时，控制产物对映选择性的是手性催化剂而不是底物的立体化学。除此之外，作者还通过一锅法反应、克级反应、偶联产物的转化和天然产物的合成展示了该方法的实用性。
为了阐明反应机理，作者进行了一系列机理实验。首先，自由基捕获实验支持了反应中两种烷基自由基物种的存在。有趣的是，去除手性镍催化剂时依然能够分离到自由基捕获产物，这说明两个烷基自由基物种的生成独立镍催化循环之外。另外，循环伏安法（CV）和荧光猝灭实验（Stern-Volmer）支持了激发态光敏剂的还原猝灭途径。接着，作者合成了三种关键的镍中间体：溴化镍络合物Ni1、伯烷基溴化镍络合物Ni2和仲烷基溴化镍络合物Ni3，并通过对照实验支持了Ni1和Ni2是镍催化循环中的真实中间体，而Ni3作为一种非循环中间体，可以通过某种方式进入该催化循环。值得一提的是，紫外−可见光吸收（UV−vis）实验支持Ni2是镍催化剂的主要静息状态，而反应的决速步骤应该出现在Ni2中间体之后。推测有三种不同的情况，第一，如果碳‒碳成键经历内球机制，而Ni2与二级烷基自由基结合是反应的决速步骤，因为这一过程涉及sp2到sp3杂化状态的改变，因而会出现逆二级同位素效应（KIE = 0.8~0.9）；第二，如果碳‒碳成键经历内球机制，而三价镍的还原消除作为反应的决速步骤，因为没有出现键杂化类型的改变，所以不会观察到同位素效应（KIE = 1.0）；第三，如果碳‒碳成键经历外球机制，而Ni2与二级烷基自由基之间的自由基取代是决速步骤，同样涉及sp2到sp3杂化状态的改变，也会出现逆二级同位素效应（KIE = 0.8~0.9）。基于此，作者进行了动力学同位素效应（KIE）研究，最终得到kH/kD值为0.84，这一结果支持了Ni2与二级烷基自由基反应是决速步骤，但无法区分反应是经历内球机制还是外球机制。
根据以上的机理研究，作者提出了可能的催化循环。在碱的作用下，烷基醇和NHC（N-杂环卡宾盐）反应生成NHC醇的加合物；激发态的光催化剂[IrIII]*将NHC醇的加合物单电子氧化，生成阳离子自由基物种，接着经历去质子化和β裂解过程生成二级烷基自由基；被还原猝灭的光催化剂[IrII]具有较强的还原性，可以将NHP酯还原为一级烷基自由基；在镍催化循环中，一价镍溴中间体首先与一级烷基自由基结合生成二价烷基镍溴中间体；随后与二级烷基自由基反应（内球机制或外球机制）生成偶联产物，同时再生一价镍溴中间体，完成催化循环。
综上所述，作者通过光和手性镍的双催化体系实现了对映选择性自由基‒自由基交叉偶联反应，成功构建了一系列含手性叔碳中心的化合物。该反应不仅展现出优异的交叉选择性、对映选择性和广泛的底物兼容性，同时，偶联产物还可以方便地转化为带有其他官能团的合成中间体。此外，一系列机理实验很好的支持了作者提出的催化循环。
论文的第一作者为同济大学博士研究生张利利，通讯作者为同济大学杨泽鹏教授。该研究工作得到了国家自然科学基金、科技部重点研发（青年）、上海市教委学科跃升计划及同济大学青年百人计划的资助。
原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面）：
Enantioselective Radical‒Radical Cross-Couplings of β-Hydroxy Amides and N-Hydroxyphthalimide Esters via Ni/Photoredox Catalysis
Li-Li Zhang, Lian-Jie Li, Ning Wang, Hui Yu, and Ze-Peng Yang*
J. Am. Chem. Soc. 2025, DOI:10.1021/jacs.5c10963
杨泽鹏教授简介
杨泽鹏，2011年本科毕业于同济大学，获得学士学位，师从蒋忠良教授。2016年毕业于中国科学院上海有机化学研究所，获得博士学位，师从游书力院士。2017至2021年，在美国California Institute of Technology从事博士后研究，师从Gregory C. Fu 教授。于2021年加入同济大学化学科学与工程学院，开展独立研究工作。
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