【有机】中国海洋大学王杨课题组JACS Au：非修饰MBH醇不对称催化合成杂双环[4.3.0]骨架

杂双环[4.3.0]骨架（氮杂、氧杂、硫杂）广泛存在于天然产物及具有重要药用价值的分子中（图1）。在现有的杂双环[4.3.0]骨架合成策略中，手性中心通常在反应早期引入，且需要多步官能团转化反应，步骤冗长。通过一步反应实现该核心结构的不对称催化合成策略目前仍处于探索阶段。当前，由于底物限制及方法学瓶颈，仅能构建单一类型的氮杂、氧杂或硫杂双环[4.3.0]骨架。因此，亟需建立一种可实现所有类型杂双环[4.3.0]骨架不对称催化合成的通用策略。另一方面，Morita-Baylis-Hillman（MBH）加合物（包括MBH碳酸酯、乙酸酯、卤化物及其他衍生物）可参与多种取代反应和环化反应。然而，与之形成鲜明对比的是，非修饰MBH醇虽原料廉价、原子经济性高，但直接使用非修饰MBH醇进行转化的反应却鲜有报道。核心原因在于C–OH键解离能高，羟基的离去能力较弱。苛刻的反应条件往往会导致反应选择性降低，进而生成各种副产物。非修饰MBH醇中C–OH键解离能高键的键解离能（BDE）约为80 kcal/mol，而MBH卤化物中C–Br键的键解离能仅约为57 kcal/mol（图2）。非修饰MBH醇的高键解离能导致其应用开发存在很大挑战，尤其是环状非修饰MBH醇存在多个反应位点，区域与立体选择性控制极具挑战。

图1. 含杂双环[4.3.0]骨架的天然产物和药用活性分子。图片来源：JACS Au

图2. 非修饰MBH醇直接转化面临的挑战。图片来源：JACS Au

中国海洋大学王杨教授团队致力于多种杂环的新型不对称催化合成方法研究。近日，该团队在JACS Au 上发表论文，利用手性伯胺-酸协同双活化策略，成功实现了对非修饰MBH醇的活化，发展了非修饰MBH醇β,β′-选择性[3+3]不对称环化反应。以此为基础构建了一系列结构多样的高对映选择性手性杂双环[4.3.0]骨架（图3）。通过该反应模式，可以合成氮杂、氧杂及硫杂双环[4.3.0]骨架，具有广泛的底物范围以及优异立体控制与药物后期兼容性。

图3. 基于非修饰MBH醇不对称催化合成杂双环[4.3.0]骨架。图片来源：JACS Au

作者首先对一系列手性伯胺进行系统筛选（图4）。在确定最佳反应条件后，作者通过该策略对氮杂双环[4.3.0]骨架的构建展开深入研究，反应体系展现出优秀的底物兼容性与反应普适性（图5）。结果显示，当非修饰MBH醇与2-氨基吲哚反应时，在底物吲哚的5位、6位、7位引入不同电子效应的取代基，均能以中等至优异的产率和优异的对映选择性得到目标产物，同时产物的Dr值大于19>1。当使用3-氨基苯并呋喃参与反应，相应的目标产物也能够顺利合成，并具有优异的产率和立体选择性。使用苯并噻唑酯作为底物，同样可得到目标产物，产率和立体选择性优异。更为重要的是，将具有生物活性分子片段（如香叶醇、樟脑醇和胆固醇）的底物引入反应体系，同样能获得理想结果，展现出该方法学在生物活性分子的后期修饰中所具有的巨大潜力。此外，该反应在构建含有三个连续手性中心的氮杂双环[4.3.0]骨架方面也表现出色。不同取代的环状MBH醇与吡唑-5-胺搭配，能够成功实现这一目标，并且具有良好的产率以及优异的对映选择性和非对映选择性。

图4. 条件优化。图片来源：JACS Au

图5. 基于非修饰MBH醇不对称催化合成氮杂双环[4.3.0]骨架。图片来源：JACS Au

该催化策略在氧杂双环[4.3.0]骨架合成方面同样具有优秀表现，以吡唑-3-酮作为反应物，在改进的反应条件下，该催化体系对含不同烷基和芳基的吡唑-3-酮底物具有良好的适用性，能够以优异的对映选择性和中等到良好的产率，制备出结构多样的吡唑并氧杂双环[4.3.0]产物（图6）。

图6. 基于非修饰MBH醇不对称催化合成氧杂双环[4.3.0]骨架。图片来源：JACS Au

最后，作者重点研究该策略在构建硫杂双环[4.3.0]骨架中的应用。在底物吲哚-2-硫酮的4位、5位、6位、7位引入不同电子效应的取代基，均能与非修饰MBH醇顺利反应，最终以优异的产率和对映选择性成功制备出目标吲哚并硫杂双环[4.3.0]衍生物（图7）。

图7. 基于非修饰MBH醇不对称催化合成硫杂双环[4.3.0]骨架。图片来源：JACS Au

作者对产物进行了一系列官能团化反应。首先，在25 °C下使用NaBH₄还原3a，能够以85%的产率得到化合物14，同时保持对映选择性。3a的贝克曼重排反应也能够顺利进行，以70%的产率得到酰胺化合物15。用LiHMDS/PhSeCl处理3a，随后经NaIO₄氧化，成功以77%的产率得到不饱和羰基化合物16。值得注意的是，在上述所有官能团转化反应中，最终产物的对映选择性均未受多种反应条件的影响（图8）。

图8. 产物衍生化反应。图片来源：JACS Au

反应机理提出的催化循环如下：非修饰MBH醇1与催化剂发生缩合反应，可能生成具有多重氢键的中间体a。非修饰MBH醇的羟基通过氢键与手性伯胺的质子化羟基（-OH）相互作用。随后，亲核试剂进攻亚胺离子中间体a，同时羟基发生脱水反应生成亚胺离子中间体I。最后，分子内迈克尔加成反应在β′位点进行，经水解释放催化剂后，最终生成目标产物（图9）。

图9. 反应机理催化循环图。图片来源：JACS Au

小结

王杨课题组开发了一种高对映选择性的β,β′-位选择性环化反应。该反应以非修饰MBH醇与多种双亲核试剂为反应底物，制备了包括氮杂、氧杂、硫杂环在内的6种杂双环[4.3.0]骨架，成功合成了超过100个手性杂环化合物。产物均具有优异的区域选择性、非对映选择性和对映选择性。该方法反应条件温和，适用于多种生物活性分子，借助该方法可便捷合成多种药物类似物，彰显了其在药物修饰方面的应用潜力，为MBH化学、手性杂环合成及活性分子快速获取提供了通用且高效的解决方案。

该研究成果近期发表在JACS Au 上，本文的第一完成单位是中国海洋大学医药学院。王杨教授为通讯作者。文章的第一作者是中国海洋大学博士研究生张永兴。田晓晨博士为文章共同作者。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面）：

Asymmetric Catalytic [3 + 3] Annulations of Unmodified Morita-Baylis–Hillman Alcohols to Construct Diverse Heterobicyclic [4.3.0] Skeletons

Yongxing Zhang, Xiaochen Tian, Yang Wang*

JACS Au, 2025, 5, 5039–5047, DOI: 10.1021/jacsau.5c00938

通讯作者简介

王杨 教授

王杨，中国海洋大学教授，博士生导师。2019年加入中国海洋大学医药学院独立开展研究工作，入选中国海洋大学“青年英才”工程第一层次。2020年入选山东省泰山学者青年专家。近年来在Science, Chem. Soc. Rev., Nat. Commun., J. Am. Chem. Soc., Angew. Chem. Int. Ed., ACS Catal., JACS Au, Chem. Sci., Green Chem., Green Synth. Catal., Org. Lett., J. Org. Chem., Chem. Eur. J., Asian J. Org. Chem., Synthesis等期刊发表SCI收录论文三十余篇，获得授权专利4项。主要研究领域为类海洋天然产物和药物优势骨架的合成新方法研究及其导向的药物化学，海洋天然产物及其类似物的合成等。

https://www.x-mol.com/university/faculty/386010