过渡金属催化的Suzuki-Miyaura交叉偶联（SMC）反应是构建C-C键的重要方法，但传统体系依赖外源碱促进转金属化过程，易引发副反应（如亲电试剂脱卤、亲核试剂脱硼、官能团分解等），限制了其在天然产物、药物及生物大分子等复杂分子修饰中的应用。尽管已有部分无碱体系报道，但通常需高温或特殊底物，普适性较差。
针对这一挑战，天津大学/中国科学院大学黄辉、中国科学院大学史钦钦团队与美国加州大学洛杉矶分校（UCLA）的Kendall N. Houk团队合作，提出了一种基于亲电取代转金属（Electrophilic Substitution Transmetalation, EST）机理的通用无碱SMC反应。该策略利用芳基亲电试剂（Ar-X, X = TT+, Sme2+, OTf）氧化加成生成稳定的阳离子中间体[Ar–MII–L2]⁺（M = Pd 或 Ni），随后通过亲电取代而非传统四元环过渡态实现转金属化，避免了碱的使用，显著提升了底物兼容性（图1）。
图1. 无碱Suzuki-Miyaura交叉偶联反应的发展历程。
作者以噻蒽硫盐（E1）、二甲基硫盐（E2）和三氟甲磺酸酯（E3）为亲电试剂，苯并噻吩-2-基三氟硼酸钾（N1）为亲核试剂，系统考察了金属催化剂（Pd/Ni）、配体（AsPh3、PPh3等）及溶剂的影响，最终确立最优条件。为了阐明反应机理，研究团队成功分离并表征了两个关键阳离子中间体（钯阳离子中间体A和镍阳离子中间体B），这些中间体表现出优异的稳定性，在室温条件下储存100天后仍保持完整结构。DFT计算表明，镍阳离子中间体B与亲核试剂N1通过亲电取代转金属化过渡态（TS-2）的能垒为24.4 kcal/mol，显著低于传统协同四元环过渡态（TS-3）的32.5 kcal/mol，解释了室温条件下反应的高效性。同时，13C动力学同位素效应（13C KIEs）实验测得KIEC-B值为1.029，EST机理的理论预测值（1.031）高度吻合，而与协同机理的预测值（1.019）存在显著差异（图2）。
图2. DFT理论计算和13C动力学同位素效应研究。
本研究系统考察了超过100种不同结构的底物组合，充分证明了该反应体系的普适性。其中亲电单体涵盖芳基TT盐、芳基二甲基锍盐、芳基三氟甲磺酸酯等多种类型，兼容酯基、氰基、醛基、酮基、酰胺基、酚羟基、卤素以及烯炔等传统碱敏感官能团；亲核试剂包括芳基、杂芳基、烯基、炔基、一级及二级烷基三氟硼酸钾或硼酸。该方法在药物分子修饰以及复杂分子构建中展现出卓越的应用价值（图3），包括降脂药 fenofibrate、杀虫剂 pyriproxyfen、杀菌剂 boscalid 等十余种市售药物，以及天然产物 stemofuran A、抗癌药 DMU-212、A-349821 前体、TPE 类聚集诱导发光（AIE）材料。更重要的是，与目前文献报道的方法相比，本方法在反应效率和底物普适性方面均展现出明显优势。这些应用实例充分证明了该反应体系在药物研发和功能材料合成中的实用价值。
图3. 合成应用与比较。
小结
本研究创新性地开发了一种通用型无碱Suzuki-Miyaura交叉偶联反应体系，通过实验表征与理论计算的协同研究，在国际上首次证实了"亲电取代转金属"（EST）这一全新反应路径。研究团队成功分离并表征了关键性的阳离子型中间体，为反应机理提供了直接的结构证据。该工作实现了三大突破性进展：1）反应机制创新：突破了传统Suzuki偶联对碱性条件的依赖，解决了碱敏感底物兼容性差的难题；2）应用范围拓展：底物适用范围显著扩大，可兼容多种官能团；3）合成应用价值：成功应用于复杂药物分子、天然产物及功能材料的高效修饰与合成。这一研究成果为碳-碳键的绿色构筑提供了全新的解决方案，在药物研发、材料科学等领域展现出重要的应用前景。该反应体系具有条件温和、操作简便、环境友好等显著优势，为有机合成化学的发展提供了创新性的研究思路和方法工具。
这一成果近期发表在Angewandte Chemie International Edition 上，文章的第一作者是中国科学院大学博士生张猛和美国加州大学洛杉矶分校博士生单靖然。
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General Base-Free Suzuki-Miyaura Cross-Coupling Reaction via Electrophilic Substitution Transmetalation
Meng Zhang, Jing-Ran Shan, Yuke Xie, Lanen Wei, Haigen Xiong, Ge-Ning Xie, Ting Qi, Qinqin Shi, K. N. Houk, Hui Huang
Angew. Chem. Int. Ed. 2025, DOI: 10.1002/anie.202512496
