氘代化合物在药物研发（作为内标、代谢物示踪以及药物本身）、机理研究和材料科学领域扮演着至关重要的角色（图1a），其中氢同位素交换（HIE）是最直接、高效的氘代合成策略之一。然而，要想实现未活化酰胺和酯的α-位选择性氘代却并非易事，这主要有以下两方面原因：1）酰胺和酯的α-质子酸性极弱，远低于醛、酮、氨基酸等易烯醇化的羰基化合物，传统的强碱条件（如：LDA）虽能实现氘代，但是反应条件苛刻、官能团兼容性差（图1b）；2）化学选择性难以控制。已报道的过渡金属催化HIE方法多针对芳香族C-H键而非脂肪族C-H键，并且仅有的报道限于杂原子附近的C-H键氘代。目前，化学家发展了多种方法来实现酰胺和酯的α-氘化，例如：1）Maulide等人开发了化学计量的逆ene反应，在温和条件下实现了三级酰胺的α-氘代（图1c）；2）项金宝等人发展了电化学方法（图1d），但主要适用于活化酰胺（如：内酰胺、苯胺、α-芳酰胺）；3）Wasa等人开发了受阻Lewis酸/Brønsted碱催化活性酯的α-氘化反应（图1e，左）；4）Ananikov等人报道了唑盐催化活化酯的α-氘化反应（图1e，右）。然而，开发一种普适、温和、高效的催化方法来实现未活化酰胺和酯的α-氘化反应仍然是一个悬而未决的问题。
近日，日本九州大学的T. Ohshima、R. Yazaki和名古屋工业大学的 M. Hayashi等研究者利用硅Lewis酸/Brønsted碱协同催化剂作为受阻Lewis酸碱对（FLP）催化氢同位素交换，在温和条件下高选择性地实现了酰胺和酯的α-氘化反应，从而制备了一系列具有多种官能团且氘化率高的氘化酰胺和酯。此外，本策略还适用于聚合物（如：聚酯）的直接选择性氘化，进一步展现出其广泛的适用性。相关成果发表在Nature Catalysis 上。
图1. 氘代药物和羰基化合物氘代的应用实例。图片来源：Nat. Catal.
首先，作者选择酰胺1为模板底物、乙腈-d3为氘源（其α-质子的pKa值与酰胺和酯相似）对软Lewis酸进行筛选（图2），结果显示硅Lewis酸可以活化乙腈-d3和酰胺底物，特别是三异丙基硅基三氟甲磺酸酯（TIPSOTf，10 mol%）和1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷（DABCO，20 mol%）的组合可以99%的产率得到氘代产物1-d2。另外，对照实验表明高度受阻的叔丁基二苯硅基三氟甲磺酸酯（TBDPSOTf）完全终止了催化作用，同时其它弱碱性胺（如：吡啶、1-甲基咪唑和二异丙基乙胺）也无法实现这一转化。类似地，对氘源的筛选显示乙腈-d3专门生成产物1-d2。
图2. 反应参数对硅催化酰胺氘代反应的影响。图片来源：Nat. Catal.
在最优条件下，作者探索了酰胺α-氘化的底物范围（图3），结果显示多种环状胺（1-4）、非环状胺（5-8）、杂环胺（9-11）衍生的叔酰胺、仲酰胺（12）、具有酸性N–H的苯胺（13）和伯酰胺（14）、带有氧化不稳定苄基的α-芳基酰胺（15、16）、大位阻α,α-二取代酰胺（17）、α-位杂原子（N、O、S）取代的酰胺（18-20）、含有酮或酯的酰胺（21、22）、内酰胺（23）、聚乙烯吡咯烷酮（24）、具有多种Lewis碱位点的天然产物（25-29）甚至带有各种官能团的药物分子（30-34）均能兼容该反应，以良好至优异的产率（68->99%）和氘化率（>98%）获得相应的氘代产物，其中24的末端乙烯基位置同时被氘化。另外，带有游离羟基的底物（如：对乙酰氨基酚（35）和辣椒素（36））可通过化学计量的TISPOTf和DABCO原位保护羟基，从而成功实现氘化。
图3. 酰胺α-氘代反应的底物范围。图片来源：Nat. Catal.
通常情况下，酯类的氘化在强碱性条件下进行，这会导致不期望的水解反应，但是本文发展的催化体系在几乎中性的条件下生成了所需的α-氘代酯（图4），同时未形成任何水解产物，例如：烷基酯（37-42）、易于水解的苯酚酯（43）、内酯（45、46）和具有氧化还原活性的N-羟基邻苯二甲酰亚胺酯（47）甚至天然产物和药物分子（48-52）均能高效实现氘化反应，尽管无保护基的苯酚50和苯胺51需要化学计量的TIPSOTf和DABCO。进一步使用小鼠肝微粒体确定了氘化抗病毒药物52-d7的增强代谢稳定性，证实了本氘化方法的有效性。另外，作者还通过氘化/烷基化序列制备了氘化乙酰胆碱53-d3，并且在温和的加热条件下无需添加DABCO即可进行53的氘化反应。值得一提的是，己二酸二乙酯（54）不仅能有效进行氘化反应，而且不会生成Dieckmann缩合产物。
图4. 酯类α-氘代反应的底物范围。图片来源：Nat. Catal.
如图5a所示，该反应仅需少量催化剂和乙腈-d3便能进行克级规模制备，以高产率和高氘化率（99%产率，7.44 g，93% D）获得所需产物1-d2，同时对共溶剂的考察表明配位性较低的溶剂（如：甲苯和己烷）对于本文的硅催化氘化更有效。其次，通过本硅催化方案制备的氘化酰胺和酯还可以进行后续的衍生化（图5b），具体而言：1）氘化N-酰基氮杂环丁烷2-d2可以与锂试剂反应转化为相应的酮（55-d2、56-d2）；2）2-d2也可以与Schwartz试剂反应合成易于烯醇化的醛57-d2，而且不影响氘代率；3）2-d2经Lawesson试剂处理可得到氘代硫代酰胺58-d2，可作为合成各种杂环化合物的前体；4）2-d2经还原反应轻松获得β-氘代醇59-d2和胺60-d2；5）酯38-d2进行各种反应可得到氘代合成子，如：β-氘代醚61-d2和叔醇62-d2。
图5. 硅/DABCO催化氘代的实用性。图片来源：Nat. Catal.
基于此，作者提出了可能的催化循环（图6a）：首先，酰胺或酯I在硅Lewis酸和Brønsted碱DABCO的协同作用下发生烯醇化并生成硅烯醇盐II和TfOH盐。与此同时，TIPSOTf/DABCO体系还会生成由乙腈-d3衍生的烯醇盐IV，并伴随生成TfOD盐。随后，硅烯醇盐II会被由乙腈-d3 III生成的TfOD氘化，从而生成氘代产物V。为了验证设想的催化循环，作者进行了一系列机理研究，具体而言：1）对三氟甲磺酸硅基酯和各种Lewis碱的混合物进行29Si NMR分析后（图6b），发现TIPSOTf和DABCO可以通过形成受阻Lewis酸碱对充当Lewis/Brønsted碱的协同催化剂，同时TIPSOTf/DABCO 体系对胺-硼烷加合物的异裂键也证实了受阻Lewis酸碱对的形成；2）当使用DBU代替DABCO时观察到29Si NMR谱向高场移动，这表明形成了经典的Lewis加合物并支持较低的氘化率；3）利用TIPSOTf/DBU的弱反应性实现了酰胺vs酯的化学选择性氘化（图6c），这是TIPSOTf/DABCO无法实现的（22-d4）；4）分离出的经典Lewis加合物63没有表现出催化活性（图6d），而亚胺酸酯64在优化条件下能有效被氘化，用CsF淬灭后得到具有高氘化率的64-d2（图6e），这表明亚胺酸酯将是烯醇化的中间体；5）硅烯醇化物65在优化条件下也能被氘化（图3f），并通过高分辨率质谱检测到乙腈-d3的烯醇化物66；而使用DABCO•(TfOH)2作为催化剂也观察到类似的结果（图6g），进而表明该碱的三氟甲磺酸盐才是真正的氘源。
图6. 硅/DABCO催化氘代反应的机理研究。图片来源：Nat. Catal.
最后，作者将该反应用于聚合物的位点选择性直接氘化（图7a），而先前则通过相应的氘化单体合成，例如：聚己内酯（PCL，Mn=24000）67在稍微改变的催化条件下，使用35 mol％的酯官能团催化剂便可有效进行α-选择性氘化，以46％的分离产率得到α-氘化聚己内酯67-d，氘化率为99％。此外，作者还使用尺寸排阻色谱法评估了氘化过程中潜在的主链降解（图7b），发现氘化前（24600）和氘化后（22000）的数均分子量值变化很小，并且氘化前（1.47）和氘化后（1.41）样品的多分散指数相似，这些结果表明本文的方法能够选择性地对聚酯进行氘化，而不会引起不期望的断链。当使用差示扫描量热法（DSC）和热重分析评估热性能和结晶性能时（图7c、7d），发现PCL-D的结晶度略低，这归因于氘化聚合物中较弱的分子间相互作用。氘化后熔化温度略有下降，这与先前报道的氘化对PCL结晶影响相一致。另外，热重分析和导数热重分析（DTG）曲线显示氘化后热稳定性几乎保持不变（图7e），这表明用氘选择性取代氢不会对热稳定性产生负面影响。总之，这些结果证实了直接氘化方法能够保留聚合物链结构和相关性能。
图7. PCL的直接氘代及其物理性质表征。图片来源：Nat. Catal.
总结
本文成功开发了一种温和条件下酰胺和酯类的选择性氘代方法，即由TIPSOTf和DABCO组成的协同催化体系作为受阻Lewis酸碱对，有效地活化了未修饰酰胺、酯和氘代乙腈。该催化体系不仅能够实现复杂药物分子的后期氘代，还能实现聚合物材料的直接氘代。这种操作简便且实用的催化方案可以快速合成各种氘代分子，包括药物和功能性聚合物材料，证明了其广泛的适用性。
原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面）：
Silicon frustrated Lewis pairs catalyse α-deuteration of amides and esters
Y. Koga, I. Fukumoto, K. Masui, T. Tanaka, Y. Naganawa, M. Hayashi, T. Ohshima & R. Yazaki
Nat. Catal., 2025, 8, 1062-1071, DOI: 10.1038/s41929-025-01420-8
