在不对称合成领域，实现催化剂的理性设计与选择性精准预测是挑战性的科学问题之一。手性双氮氧/金属配合物（也被称为冯氏催化剂）凭借其独特的立体电子性质和高度可调的结构，已成功用于高效催化70多类不对称有机反应，展现出优异的立体选择性和广泛的底物适用性，是一类新型的“优势催化剂”。然而，该体系的催化性能受金属中心、配体环境、底物结构等多重因素协同影响，其“结构–选择性”关系极为复杂。传统的经验优化难以全面揭示其规律，使得针对新底物的催化剂筛选仍高度依赖经验筛选。
图1. 用于手性双氮氧/金属催化不对称迈克尔加成的数据驱动集成平台
近日，浙江大学洪鑫教授团队与四川大学冯小明院士、刘小华教授团队合作，整合了文献挖掘、机理建模和预测分析，开发了针对手性双氮氧/金属配合物催化不对称迈克尔加成反应的集成数据平台（https://feng.asymcatml.net/）。该研究旨在以数据驱动方式解析催化剂性能，构建智能预测模型，指导新反应的催化剂筛选与优化。
高质量数据库的构建与统计分析
研究团队系统收集并标准化了2007-2023年间的37篇相关文献，构建了包含2176个反应条目的高质量数据集。该数据集不仅涵盖了催化剂结构、反应条件和立体化学结果，还包含了反应性能指标（产率、ee值、dr值）。基于该数据库，团队绘制了金属与配体适用性图谱，揭示了稀土金属与非稀土金属在底物兼容性上的互补关系，以及不同配体骨架（Pi、Pr、Ra）的差异性分布规律，为催化剂设计提供了可视化指引。
图2. 手性双氮氧/金属催化不对称迈克尔加成反应中金属和配体的应用范围差异
融入机理信息的机器学习模型
为实现未知反应的精准预测，研究团队构建了融合机理信息的机器学习建模框架：
基于中间体的数据增强（Intermediate-Based Data Augmentation）：将原本独立的催化剂和底物输入转化为具有催化活性的金属-配体配合物及活化底物中间体，增强了模型对化学机理的感知能力。
相似度加权微调（Similarity-Weighted Tuning）：在训练过程中，根据训练集反应与目标反应的结构相似度对损失函数进行加权，引导模型优先学习结构相近的反应特征，从而显著提升“留一反应法”（LORO）测试中的外推预测精度。
图3. 基于机制增强的选择性建模预测策略
模型指导的实验验证
研究团队进一步设计了一个挑战性反应体系——硫醇供体与 α,β-不饱和酰基吡唑受体的迈克尔加成。模型预测显示，镧（La）配合物优于镱（Yb），并推荐了最优配体L3-PrPr2。实验结果验证了预测的准确性，L3-PrPr2/La 体系以 83% 收率和 83% ee 实现了反应转化，预测与实验高度吻合。此外，在涵盖不同底物和催化剂组合的扩展验证中，预测值与实验值的平均绝对误差（MAE）仅为 0.276 kcal/mol，表明模型在新底物空间中的稳健性。
图4. 新型不对称迈克尔加成反应中的建模预测和实验验证
总结
该研究首次建立了手性双氮氧/金属催化不对称迈克尔加成的系统化数据平台，并提出了融合机理信息的机器学习预测策略，为复杂不对称催化体系的构效关系解析和催化剂智能筛选提供了新思路。该成果不仅为双氮氧/金属配合物催化体系的拓展提供了数据支撑与智能工具，也为不对称合成领域的数据驱动研究提供了有益借鉴。
研究成果已于近日发表于Angewandte Chemie International Edition。
原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面）：
Data-Driven Modeling of N,N'-Dioxide/Metal-Catalyzed Asymmetric Michael Additions
Miao-Jiong Tang‡, Tinghui Zhang‡, Qiuhao Huang, Shuwen Li, Rui Liu, Hongye Li, Xiaofan Chen, Shunxi Dong, Xiaohua Liu*, Xiaoming Feng*, Xin Hong*
Angew. Chem. Int. Ed., 2025, DOI: 10.1002/anie.202518560
