在过去的十数年里，涉及有机自由基作为中间体的新合成方法发展迅速，但是如何控制自由基反应的选择性（包括化学选择性、区域选择性、对映选择性）始终是不小的挑战。其中，离域自由基体系的区域选择性控制尤为困难，并且此前研究多聚焦于烯丙基自由基等简单离域体系，而更复杂、更大范围的离域自由基（如：含π共轭结构的苯氧自由基）的选择性调控尚未突破。另一方面，金属自由基催化（metalloradical catalysis，MRC）已成为控制均裂自由基反应的反应性和选择性的通用方法，开壳层金属配合物中的金属中心自由基作为单电子催化剂对底物进行均裂活化并生成金属结合的有机自由基，从而调控反应路径和立体化学。目前，化学家以模块化设计的D2-对称手性酰胺卟啉（D2-Por*）为多功能配体平台，通过Co(II)-MRC实现了1,2-二取代烯烃与芳基叠氮化物的直接烯丙基C-H键胺化反应（图1a），甚至还能以不错的非对映/对映选择性实现三取代烯烃与芳基叠氮化物的不对称自由基1,3-共轭烯丙基C-H键胺化反应（图1b）。
近日，美国波士顿学院的张小祥（X. Peter Zhang）教授课题组通过配体设计（D2-Por*），成功实现了Co(II)催化4-乙烯基苯酚与有机叠氮化物的对映选择性去芳构化1,7-共轭胺化反应（图1c），以高产率、高对映选择性构建了一系列含有四取代立体中心的手性α-叔氨基酸衍生物，这些化合物还可以进行许多立体特异性转化。具体过程如下：首先，Co(II)金属自由基活化有机叠氮化物1并生成α-Co(III)-氨基自由基I，I可以攫取4-乙烯基苯酚2中O-H键上的氢原子（HAA）并生成∞-Co(III)-氨基苯氧基自由基中间体II（包括离域对乙烯基苯氧基自由基aII和Co(III)-氨基复合物bII），最后经自由基取代便可形成所需产物。此外，计算和实验研究阐明了Co(II)催化1,7-共轭胺化反应的潜在逐步自由基机理。相关成果发表在Nature Catalysis 上。
图1. 背景介绍及本文工作概览。图片来源：Nat. Catal.
首先，作者选择4-三氟甲基-2,3,5,6-四氟苯基叠氮化物1a与对乙烯基苯酚2a为模板底物对反应条件进行优化（图2a），结果显示[Co(P1)]能以47%的产率获得主要产物3aa（图2b）；而使用第一代手性金属自由基催化剂[Co(P2)]时产率显著提高（91%），同时还实现了良好的对映选择性控制（71% e.e.）。进一步筛选表明[Co(P3)]效果最好（产率：97%、e.e.值：92%），而且仅需1 mol% [Co(P3)]即可在室温下有效催化转化，6 h后以93%的分离产率和94% e.e.值生成1,7-共轭胺化产物3aa，并通过X-射线衍射分析确定新生成的四取代立体中心的绝对构型为(R)。
图2. 反应的发展和优化。图片来源：Nat. Catal.
在最优条件下，作者考察了氟芳基叠氮化物的底物范围（图3），结果显示苯环对位上不同吸电子基团（如：CN（1b）、NO2（1c）、SO3Ph（1d）和CO2Me（1e））、卤素原子（如：F（1f）、Br（1g））、电中性（如：H（1h））和供电子基团（如：MeO（1i））取代的氟芳基叠氮化物、4-四氟吡啶基叠氮化物（1j）甚至二氟苯基叠氮化物（如：1k和1l）均能兼容该反应，以高产率和高对映选择性生成相应的α-叔氨基酯3ba-3la，特别是产物3ha能实现2.5 mmol规模制备（12 h，产率：92%，e.e.值：92%），同时催化剂负载量仅为0.5 mol%。其次，作者探索了乙烯基苯酚的底物适用性，结果显示含有α-烷基（2b-2d）、氰基（2e）、酯基（2f）、酮羰基（2g）丙烯酸乙酯取代的对乙烯基苯酚、含有其它烯丙基C-H键的对乙烯基苯酚（2h-2j）以及内酯（2k）、酮（2l）、环酮（2m、2n）和苯并环酮（2o、2p）甚至天然产物（如：(−)-薄荷醇（2q）、胆固醇（2r））取代的对乙烯基苯酚均能以高产率、高化学选择性、高对映选择性和高非对映选择性转化为相应的去芳构化1,7-共轭胺化产物3hb-3hr，而且X-射线衍射分析证实环状化合物3hm中新生成的四取代立体中心的绝对构型与非环状化合物3aa中的 (R)-构型相同。值得一提的是，[Co(P3)]还可以催化由O−H HAA引发的自由基1,5-和1,9-共轭胺化，例如：乙烯基苯酚2s和2t分别与叠氮化物1h进行去芳构化胺化并成功生成α-叔胺3hs和3ht。
图3. 底物范围。图片来源：Nat. Catal.
接下来，作者采用密度泛函理论（DFT）计算详细研究了[Co(P3)]催化乙烯基苯酚2a与叠氮化物1a进行不对称去芳构化共轭胺化的催化路径和相关能量学（图4）。具体而言：叠氮化物1a与[Co(P3)]通过金属配位和多重氢键相互作用结合并形成中间体A，再通过TS1的自旋转位均裂活化叠氮化物1a并生成α-Co(III)-氨基自由基中间体B（大部分自旋密度从钴中心转移到氮原子），同时释放出副产物氮气。该金属自由基活化过程是放热的（22.1 kcal mol−1），由于其活化能垒相对较高但易于接近，因此被认定为决速步。随后，α-Co(III)-氨基自由基B与乙烯基苯酚2a通过非共价相互作用（NCIs）结合并形成中间体C，其经TS2进行动力学上容易且热力学上有利的HAA并生成∞-Co(III)-amido苯氧基自由基中间体D（自旋密度在对乙烯基苯氧基单元的大π共轭体系广泛离域），D通过1,7TS3Re在酯官能团的α-位进行自由基取代，该过程几乎无能垒且放热8.0 kcal mol−1，从而形成1,7-胺化产物(R)-3aa。其次，计算显示在其它可能位点进行自由基取代的过渡态1,nTS3的活化能垒明显高于1,7TS3Re，这与实验观察到的特异性1,7-胺化的区域选择性相一致。值得一提的是，对乙烯基苯氧基自由基中C=O基团与Co(III)-amido络合物中N-H、C-H和N-H基团之间独特的三点氢键相互作用（由D2对称手性amido卟啉P3支持）在稳定过渡态、引导区域选择性和确保催化过程中的对映选择性方面起着至关重要的作用。
图4. DFT研究。图片来源：Nat. Catal.
此外，作者还进行了一系列机理研究来探索Co(II)催化1,7-共轭胺化反应逐步自由基机理中涉及的自由基中间体。室温下，[Co(P3)]与1a反应的EPR谱显示出特征信号（g=2.05687），这与α-Co(III)-氨基自由基中间体I的理论g值相一致（图5a）；向反应混合物中加入2a后该信号消失，同时出现新信号（g=2.00271），这对应于I[Co(P3)]/1a与2a中O-H键进行HAA产生的离域4-乙烯基苯氧自由基（aII2a），其谱图可通过共振结构模拟拟合，进而验证了离域自由基的存在。另外，作者还设计了环戊酮桥连的双4-乙烯基苯酚（2u）并将其与1h进行反应（图5b），以91%的产率得到三环状二酮5而非双胺化产物，X-射线衍射分析证实5是通过双自由基的二聚化形成的。如图5c所示，当使用TrocN3替代芳基叠氮化物进行反应时未生成胺化产物，而是生成螺[6.6]双环化合物7（产率：90%），作者推测TrocN3生成的自由基引发底物脱氢形成共轭二烯中间体6，随后发生Diels-Alder二聚便可形成5。
图5. 机理研究。图片来源：Nat. Catal.
最后，作者进行了一系列合成应用，具体而言：1）α-叔氨基酯3ha可作为一个多功能构建砌块，与多种亲核试剂（如：吲哚、1,1-二苯基乙烯、TMSN3、乙醇、PhSH、B2(pin)2、NaBH4）进行1,6-共轭加成反应（图6a），以较好的产率和中等至较好的非对映选择性获得具有相邻立体中心的手性氨基酯8a-8g；2）α-叔氨基酯8g中苯酚单元的两个邻叔丁基可以通过AlCl3介导的脱叔丁基反应轻松脱除，从而得到α-甲基酪氨酸甲酯9（图6b），无需进一步纯化，直接水解便可得到酪氨酸羟化酶抑制剂——甲酪氨酸衍生物10（两步总产率：89%）；3）乙烯基苯酚2a与2,6-二氟-4-甲氧基苯基叠氮化物（1m）经[Co(P6)]催化的1,7-共轭胺化，以91%的产率、84% e.e.值合成了N-芳基氨基酯3ma（图6c），再经硝酸铈铵氧化和原位酸水解便可得到未保护的α-叔伯氨基酯11，尽管产率较低（24%）。
图6. 合成应用。图片来源：Nat. Catal.
总结
X. Peter Zhang教授课题组成功开发了首个基于钴(II)的MRC催化体系，在最优D2对称手性酰胺卟啉配体的辅助下，该体系能够均裂活化芳基叠氮化物，实现对乙烯基苯酚的1,7-共轭胺化去芳构化，同时控制化学选择性、区域选择性和对映选择性。该体系能以高产率获得有价值的手性α-叔氨基酸衍生物，并对新生成的四取代立体中心具有优异的对映选择性。所得的带有p-QM官能团的氨基酸酯可与各种亲核试剂进行1,6-共轭加成，从而实现具有两个相邻立体中心的高官能团化α-叔氨基衍生物的立体选择性合成。这项研究凸显了MRC在实现涉及日益复杂和离域的自由基中间体的不对称转化方面的巨大潜力，拓展了自由基化学在立体选择性分子构建中的合成应用。
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Enantioselective radical dearomative conjugate amination enabled by Co(II)-based metalloradical catalysis
Pan Xu, Duo-Sheng Wang, Zhenyu Zhu, X. Peter Zhang
Nat. Catal., 2025, 8, 1051–1061, DOI: 10.1038/s41929-025-01418-2
导师介绍
张小祥
https://www.x-mol.com/groups/zhang_xiaoxiang
