Nature：来了，伯、仲、叔胺都通用的脱氨官能团化方法- 大数跨境

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Nature：来了，伯、仲、叔胺都通用的脱氨官能团化方法

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2025-11-16

导读：德国亚琛工业大学的Daniele Leonori教授课题组报道了一种通过硼烷配位原位活化胺的发散性脱氨交叉偶联策略，成功地实现了伯胺、仲胺和叔胺的通用直接官能团化。

副标题：硼自由基β-裂解实现胺的脱氨官能团化

胺类化合物不仅是生物活性分子、药物分子和农用化学品中最常见的分子之一，而且在生物信号传导（如：神经递质、激素）中起着关键作用。对ChEMBL数据库（包含>420000种独特的生物活性小分子）的系统分析显示超过60%都含有胺，其中叔胺是第三大常见官能团，而仲胺和伯胺分别排第五和第十二位（图1a）。类似地，AbbVie调查显示胺是药物研发中含量最丰富的官能团（图1b）。尽管在合成化学中胺很少直接参与官能团转化，但是从药物化学的角度来看，胺与其它极性或非极性官能团之间的相互转化极具价值。事实上，胺位点的单一变化也会极大地改变药理学特征、生物利用度和代谢稳定性，例如：在青霉素G中引入甲胺后得到氨苄青霉素，后者对革兰氏阴性菌的抗菌活性显著增强；而相比之下，用羟基或羧酸取代相同的胺则会改变抗菌谱和药效。类似地，将环丙基抗癌剂ACC中的伯胺转化为醇、腈或羧酸盐（如：NSC154619）会产生不同的生物效应。然而，想要得到这些脱氨类似物，每一种往往需要独立开发合成路线，并且通常涉及保护/脱保护或特殊前体的多步操作，这是因为胺不易离去、C(sp³)-N键解离能高（>80 kcal mol^-1）及其固有的碱性使得直接脱氨基官能团化在很大程度上难以实现。尽管自由基逆合成策略已用于C-C和C-杂原子键的构建，但是伯胺、仲胺和叔胺的通用自由基脱氨基策略仍未开发，目前主要通过预官能团化或氧化态调节（如：重氮盐、吡啶鎓、季铵中间体）来靶向伯胺。

近日，德国亚琛工业大学的Daniele Leonori教授课题组报道了一种通过硼烷配位原位活化胺的发散性脱氨交叉偶联策略（图1c），成功地实现了伯胺、仲胺和叔胺的通用直接官能团化。具体来说，胺与硼烷生成稳定的胺-硼烷配合物，然后在铜催化体系下经均裂活化生成关键的胺配位硼自由基中间体，再经β-裂解释放烷基自由基，这些自由基可以与各种碳及杂原子亲核试剂（N、O、S和F）进行铜催化的交叉偶联反应，从而实现发散性脱氨基官能团化。该方法不仅突破了长期存在的C–N键活化难题，还为复杂分子的多样化及药物分子的后期修饰提供了新的合成路径。相关成果发表于Nature 上。

图1. 研究背景及本文反应设计。图片来源：Nature

首先，作者在氮原子上（D）安装可极化取代基（Y）来获得易β-裂解的α-铵基自由基（E，图1d），但是该过程必须满足以下条件：（i）取代基易安装在伯胺、仲胺和叔胺上，从而产生铵物种（D）；（ii）能够通过SET或HAT产生自由基（E）；（iii）能够充分破坏所得自由基中间体的稳定性使得β-裂解在热力学和动力学上均可行。为此，作者对一系列N-Bn α-铵基自由基进行了密度泛函理论（DFT）计算来探索其β-裂解，结果显示Y=BH₂^•–体系E4显示出高度的β-裂解活性，其由强B=Nπ体系的形成所驱动。这些结果表明稳定的Lewis酸-碱络合物胺-硼烷是通过自由基途径裂解C-N键的有前景的模块化前体。其次，作者提出了可能的反应机理（图1e）：[Cu(I)]通过亲核配位产生Nu-[Cu(I)]物种，后者在氧化剂（如：枯基O₂SiMe₃）的作用下进行单电子转移（SET）并产生枯氧基自由基（F）和Nu-[Cu(II)]。随后，亲电枯氧基自由基（F）将作为极性匹配的HAT试剂，从胺-硼烷络合物G（通过BH₃与A的原位配位得到）中选择性攫取氢原子并形成关键的胺连接的硼基自由基H，再经β-裂解释放烷基自由基B，其将被Nu-[Cu(II)]络合物捕获并形成一个假定的烷基, Nu–[Cu(III)]中间体，最后经还原消除便可得到产物C。或者，烷基自由基B和Nu-[Cu(II)]中间体直接反应也会导致产物的形成。

图2. 底物拓展一。图片来源：Nature

首先，作者选择苄胺1a为模型自由基前体，将其与H₃B-SMe₂（1.0 equiv）在THF中进行反应得到所需的胺-硼烷，再在Cu(CH₃CN)₄PF₆（1 mol%）催化下直接与Ph-B(OH)₂进行反应便可以50%的产率得到所需的脱氨基-芳基化产物2a。在最优条件下，作者探索了胺的底物适用性（图2a），结果显示仲胺（1b）、叔胺（1c）、吡咯烷（1d）、哌啶（1e）和吗啉（1f）衍生的环胺均能兼容该反应，以中等至较好的产率获得相应产物2a。然而，苄胺1g进行反应时仅以28%的产率得到产物2b，而具有两个潜在苄基C-N键位点的底物1h仅在仲自由基位点进行反应并得到产物2c，同时形成痕量2b（<5%）。另外，炔丙基胺（1i）、烯丙基胺（1j）、未活化烷基胺（1k-1q）甚至氨基酸衍生物（1r-1v）也能顺利地转化为相应的脱氨基-芳基化产物，尽管烯丙基底物1j存在烯丙基自由基的竞争性副反应。其次，作者考察了亲核试剂的底物范围（图2b），结果显示对位富电子（2s、2t）和缺电子（2u、2v）、间位（2w、2x）和邻位（2y、2z）、2,6-二取代（2aa）的芳基硼酸甚至多种杂芳基硼酸（如：吲哚（2ab）、苯并呋喃（2ac）、呋喃（2ad、2ae）、噻吩（2af、2ag）、异恶唑（2ah）、2,5-二取代吡啶（2ai、2aj）、2-氯-5-吡啶硼酸（2ak））均能实现这一转化，以中等至良好的产率获得相应产物。值得一提的是，乙烯基硼酸和环丙基硼酸也能与胺1d进行偶联反应并分别以36%和45%的产率获得相应的C(sp³)–C(sp²)和C(sp³)–C(sp³)偶联产物（2al和2am）。

图3. 底物拓展二。图片来源：Nature

接下来，作者使用1d作为胺底物探索了亲核试剂的底物范围（图3a），发现Me₃Si-CN能够以50%的产率获得脱氨基腈化产物3a，这代表了一种正式的逆Curtius转化，将碱性胺转化为极性腈手柄，并且该手柄很容易水解为羧酸3b。类似地，有机金属试剂（如：Et₂Zn（3c）、乙炔铜（3d））、Me₃Si-N₃（4a）、Me₃Si-NCS（4b）、吲唑（4c）、邻苯二甲酰亚胺（4d）、N-羟基邻苯二甲酰亚胺（5a）、二苯基二硫化物（6a）、二硫化二苯并噻唑（6b）和AgSCF₃（6c）也能顺利进行交叉偶联反应，并以良好的产率获得相应的C-C、C-N、C-O和C-S键偶联产物。另外，胺1l和1p也能以中等产率进行氰化（3e和3f）和用转氨化反应（4e和4f）。鉴于在Lewis酸性条件下软亲核试剂可以置换硫化物，因此作者试图开发胺→硫化物的转化，具体而言：当使用1-苯基-5-巯基四氮唑作为硫供体时，作者发现在标准铜催化条件下能以良好的产率形成相应的烷基硫醚6d（图3b），后者能在银Lewis酸促进的条件下进行广泛的亲核取代反应，例如：分别与酰胺（4g）、氨基甲酸酯（4h）、磺酰胺（4i）、醇（5b）、羧酸（5c）、烯醇硅醚（3g、3h）、二乙胺基三氟化硫（DAST，7a）进行反应获得相应的C-N、C-O、C-C和C-F键偶联产物。类似地，其它亲核试剂（如：酰胺（4j-4m）、磺酰胺（4n-4o）、醇（5d-5f）、羧酸盐（5g-5i）、硅烯醇醚（3h-3i））甚至药物分子塞来昔布（4p）和伊索克酸（5i）也能以良好的产率转化为相应产物，进一步展现出该方法的实用性。

图4. 天然产物的后期修饰。图片来源：Nature

最后，作者对复杂药物分子进行了一系列衍生化，具体而言：1）抗抑郁药舍曲林（1x）中的NHMe单元能被一系列电性和结构不同的片段直接取代（图4a），包括芳基（3j和3k）、腈（3l）、邻苯二甲酰亚胺（5j）和硫醚（6e和6f），同时通过形成中间体6g还实现了氮杂环丁酮（4q）和醇（5k）的亲核取代反应；2）用C-（3m-3o）、N-（4r）、O-（5l-5n）和S-基取代基（6h-6j）取代治疗帕金森病的药物利凡斯的明（1y）中的胺官能团，实现了十种不同的多样化（图4b），而先前的方法则需要单独的合成路线来获得；3）选择性血清素再摄取抑制剂达泊西汀（1z）经脱氨基官能团化（图4c），以中等至较好的产率获得结构多样化的产物（3p-3s、4s和6l-6n）；4）钙敏感受体激动剂西那卡塞（1aa）在BH₃配位和铜催化硫醇化后获得中间体6o（图4d），可进一步转化为相应的醚（5o）、酰胺（4t）和酯类似物（5p）；5）酰胺1ab也可以通过串联还原-硼烷络合获得中间体6d（图4e），再被2-恶唑烷酮（4u）、1-甲基-2-咪唑啉酮（4v）、氮杂环丁酮（4w）和烯醇硅醚（3t）取代获得一系列结构多样化的杂环。

总结

Daniele Leonori教授团队利用自由基脱氨交叉偶联策略，成功实现了伯胺、仲胺、叔胺的脱氨官能团化。该转化利用了胺配位的硼自由基独特的β-裂解能力来激活 C(sp³)-N 键，将胺转化为烷基自由基，进而参与铜催化的 C(sp³)-C、-N、-O 和 -S 键的形成。该方法展现出优异的底物普适性、化学选择性和官能团耐受性，酰胺经过还原也可纳入反应体系。尽管目前部分亲核试剂类别仍具挑战，但通过发展胺到硫醚的模块化转换这一巧妙策略，成功地规避了限制，实现了与更多不兼容亲核试剂在正交条件下的下游多样化。该方法不仅突破了长期存在的C-N键活化难题，还为复杂分子的多样化及药物后期修饰提供了新的逆合成路径。